Chromosomen enthalten genetische Informationen in Form von Genen. Der Zellkern jeder menschlichen Zelle, mit Ausnahme der Eizelle und des Spermas, enthält 46 Chromosomen, die 23 Paare bilden. Ein Chromosom in jedem Paar stammt von der Mutter und das andere vom Vater. Bei beiden Geschlechtern sind 22 der 23 Chromosomenpaare gleich, nur das verbleibende Geschlechtschromosomenpaar ist unterschiedlich. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX) und Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom (XY). Daher ist der normale Chromosomensatz (Karyotyp) für einen Mann 46, XY und für Frauen 46, XX.

Chromosomenanomalien

Tritt bei einer speziellen Art der Zellteilung, bei der Eizellen und Spermien entstehen, ein Fehler auf, entstehen abnormale Keimzellen, die zur Geburt von Nachkommen führen Chromosomenpathologie. Ein chromosomales Ungleichgewicht kann sowohl quantitativer als auch struktureller Natur sein.

Geschlechtsentwicklung bei Kindern

Unter normalen Bedingungen führt das Vorhandensein eines Y-Chromosoms zur Entwicklung eines männlichen Fötus, unabhängig von der Anzahl der X-Chromosomen, und das Fehlen eines Y-Chromosoms führt zur Entwicklung eines weiblichen Fötus. Anomalien der Geschlechtschromosomen wirken sich weniger destruktiv auf die körperlichen Merkmale eines Individuums (Phänotyp) aus als Anomalien der autosomalen Chromosomen. Das Y-Chromosom enthält nur wenige Gene, daher haben zusätzliche Kopien nur minimale Auswirkungen. Sowohl Männer als auch Frauen benötigen nur ein aktives X-Chromosom. Zusätzliche X-Chromosomen sind fast immer vollständig inaktiv. Dieser Mechanismus minimiert die Auswirkungen abnormaler X-Chromosomen, da überschüssige und strukturell abnormale Kopien inaktiviert werden und nur noch ein normales X-Chromosom „funktioniert“. Allerdings gibt es einige Gene auf dem X-Chromosom, denen es gelingt, einer Inaktivierung zu entgehen. Es wird angenommen, dass das Vorhandensein von einer oder mehr als zwei Kopien solcher Gene für die abnormalen Phänotypen verantwortlich ist, die mit einem Ungleichgewicht der Geschlechtschromosomen einhergehen. Im Labor wird die Chromosomenanalyse unter einem Lichtmikroskop bei 1000-facher Vergrößerung durchgeführt. Chromosomen werden erst sichtbar, wenn sich eine Zelle in zwei genetisch identische Tochterzellen teilt. Zur Gewinnung von Chromosomen werden Blutzellen verwendet, die in einem speziellen, nährstoffreichen Medium kultiviert werden. In einem bestimmten Stadium der Teilung werden die Zellen mit einer Lösung behandelt, wodurch sie anschwellen, was mit der „Entwirrung“ und Trennung der Chromosomen einhergeht. Anschließend werden die Zellen auf einen Objektträger gelegt. Beim Trocknen reißt die Zellmembran auf und gibt Chromosomen frei äußere Umgebung. Chromosomen werden so gefärbt, dass auf jedem von ihnen helle und dunkle Scheiben (Streifen) erscheinen, deren Reihenfolge für jedes Paar spezifisch ist. Die Form der Chromosomen und das Muster der Bandscheiben werden sorgfältig untersucht, um jedes Chromosom zu identifizieren und mögliche Anomalien zu identifizieren. Quantitative Anomalien treten auf, wenn ein Mangel oder ein Überschuss an Chromosomen vorliegt. Einige Syndrome, die als Folge solcher Defekte entstehen, weisen offensichtliche Symptome auf; andere sind fast unsichtbar.

Es gibt vier hauptsächliche quantitative Chromosomenanomalien, von denen jede mit einem bestimmten Syndrom verbunden ist: 45, X – Turner-Syndrom. 45,X oder das Fehlen des zweiten Geschlechtschromosoms ist der häufigste Karyotyp beim Turner-Syndrom. Personen mit diesem Syndrom sind weiblich; Die Krankheit wird häufig bereits bei der Geburt aufgrund charakteristischer Anzeichen wie Hautfalten diagnostiziert Rückseite Nacken, Schwellungen an Händen und Füßen und niedriges Körpergewicht. Weitere Symptome sind Kleinwuchs, kurzer Hals mit flügelartigen Falten und breiter Brustkorb mit weit auseinander liegenden Brustwarzen, Herzfehlern und pathologischer Abweichung der Unterarme. Die meisten Frauen mit Turner-Syndrom sind unfruchtbar, haben keine Menstruation und entwickeln keine sekundären Geschlechtsmerkmale, insbesondere keine Brustdrüsen. Bei fast allen Patienten ist dies jedoch der Fall normales Niveau geistige Entwicklung. Die Inzidenz des Turner-Syndroms liegt zwischen 1:5.000 und 1:10.000 Frauen.

■ 47, XXX – Trisomie des X-Chromosoms.

Ungefähr 1 von 1000 Frauen hat einen Karyotyp von 47, XXX. Frauen mit diesem Syndrom sind normalerweise groß und dünn und weisen keine offensichtlichen körperlichen Anomalien auf. Bei bestimmten Lern- und Verhaltensproblemen kommt es jedoch häufig zu einem Rückgang des IQ. Die meisten Frauen mit Trisomie X sind fruchtbar und können Kinder mit einer normalen Chromosomenzahl bekommen. Aufgrund der milden Schwere der phänotypischen Symptome wird das Syndrom selten erkannt.

■ 47, XXY – Klinefelter-Syndrom. Etwa 1 von 1.000 Männern leidet am Klinefelter-Syndrom. Männer mit einem Karyotyp von 47,XXY erscheinen bei der Geburt und im Alter normal frühe Kindheit außer geringfügigen Lern- und Verhaltensproblemen. Charakteristische Zeichen Machen sich während der Pubertät bemerkbar und umfassen große Statur, kleine Hodengröße, Mangel an Spermien und manchmal eine unzureichende Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale bei Vergrößerung Milchdrüsen.

■ 47, XYY - XYY-Syndrom. Ein zusätzliches Y-Chromosom ist bei etwa einem von 1.000 Männern vorhanden. Die meisten Männer mit XYY-Syndrom sehen normal aus, sind aber sehr groß und verfügen über eine verminderte Intelligenz. Die Chromosomen ähneln in etwa dem Buchstaben X und haben zwei kurze und zwei lange Arme. Typisch für das Turner-Syndrom sind folgende Anomalien: Isochromosom entlang des langen Arms. Bei der Bildung von Eizellen oder Spermien trennen sich Chromosomen, und wenn die Divergenz gestört ist, entsteht ein Chromosom mit zwei langen Armen und völlige Abwesenheit kurz; Ringchromosom. Es entsteht durch den Verlust der Enden der kurzen und langen Arme des X-Chromosoms und die Verbindung der verbleibenden Abschnitte zu einem Ring; Deletion (Verlust) eines Teils des kurzen Arms eines der X-Chromosomen. Anomalien des langen Arms des X-Chromosoms führen normalerweise zu Funktionsstörungen des Fortpflanzungssystems, wie z. B. einer vorzeitigen Menopause.

Y-Chromosom

Das Gen, das für die Entwicklung des Embryos verantwortlich ist männlicher Typ befindet sich auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms. Die Löschung des kurzen Arms führt zu einem weiblichen Phänotyp, häufig mit einigen Merkmalen des Turner-Syndroms. Die Gene am langen Arm sind für die Fruchtbarkeit verantwortlich, sodass Deletionen hier mit männlicher Unfruchtbarkeit einhergehen können.

Veränderungen im Karyotyp können quantitativ, strukturell oder beides sein. Betrachten wir einzelne Formen von Chromosomenveränderungen (siehe Abbildung).

Numerische Mutationen des Karyotyps. Diese Mutationsgruppe ist mit einer Veränderung der Chromosomenzahl im Karyotyp verbunden. Quantitative Veränderungen in der chromosomalen Zusammensetzung von Zellen werden als genomische Mutationen bezeichnet. Sie werden in Heterogenität, Aneuploidie und Polyploidie unterteilt.

Heteroploidie bedeutet Gesamtveränderung Anzahl der Chromosomen im Verhältnis zum diploiden Gesamtsatz.

Von Aneuploidie spricht man, wenn die Anzahl der Chromosomen in einer Zelle um eins (Trisomie) oder mehr (Polysemie) erhöht oder um eins verringert wird (Monosomie). Es werden auch die Begriffe „Hyperploidie“ und „Hypoploidie“ verwendet. Die erste davon bedeutet eine erhöhte Anzahl von Chromosomen in einer Zelle, die zweite bedeutet eine verringerte Anzahl.

Polyploidie ist eine gerade oder ungerade Zunahme der Anzahl vollständiger Chromosomensätze. Polyploide Zellen können trigogoid, tetraploid, pentaploid, hexaploid usw. sein.

Strukturelle Mutationen von Chromosomen. Diese Gruppe von Mutationen ist mit Veränderungen in der Form, Größe der Chromosomen, der Reihenfolge der Gene (Änderungen in Verknüpfungsgruppen), dem Verlust oder der Hinzufügung einzelner Fragmente usw. verbunden. Veränderungen in der Struktur eines oder mehrerer Chromosomen werden als Chromosomenmutationen bezeichnet. Es wurden mehrere Arten struktureller Chromosomenmutationen identifiziert.

Translokationen sind Bewegungen einzelner Chromosomenfragmente von einer Region in eine andere, Austausch von Fragmenten zwischen verschiedenen Chromosomen, Chromosomenfusionen. Beim gegenseitigen Austausch von Fragmenten zwischen homologen oder nicht homologen Chromosomen kommt es zu Translokationen, die als reziprok bezeichnet werden. Wenn ein ganzer Arm eines Chromosoms an den Enden eines anderen Chromosoms befestigt ist, wird diese Art der Translokation als Tandemtranslokation bezeichnet. Die Fusion zweier akrozentrischer Chromosomen in der Zentromerregion führt zu einer Translokation vom Robertson-Typ und zur Bildung meta- und submetazentrischer Chromosomen. In diesem Fall wird die Eliminierung von Blöcken des perizentromeren Heterochromatins nachgewiesen.

Inversionen sind intrachromosomale Aberrationen, bei denen sich Chromosomenfragmente um 180° drehen. Es gibt peri- und parazentrische Inversionen. Wenn das invertierte Fragment ein Zentromer enthält, wird die Inversion als perizentrisch bezeichnet.

Unter Deletionen versteht man den Verlust des mittleren Fragments eines Chromosoms, wodurch dieses verkürzt wird.

Bei einem Mangel handelt es sich um den Verlust des Endfragments eines Chromosoms.

Unter Duplikation versteht man die Verdoppelung eines Fragments eines Chromosoms (intrachromosomale Duplikationen) oder verschiedener Chromosomen (interchromosomale Duplikationen).

Ringchromosomen entstehen, wenn es zu zwei Endbrüchen (Mängeln) kommt.

Isochromosomen entstehen, wenn im Gegensatz zu Normal-. Durch die Längenteilung der Chromatiden kommt es am Zentromer zu einer horizontalen (Quer-)Teilung des Chromosoms, gefolgt von der Verschmelzung homolerger Arme zu einem neuen Chromosom – einem Isochromosom. Sein proximaler und distaler Abschnitt sind in Struktur und Genzusammensetzung identisch. Abhängig davon, wie viele Chromatiden verändert sind (eins oder zwei), werden strukturelle Anomalien in Chromosomen und Chromatiden unterteilt. Abbildung 34 zeigt Bildungsprogramme verschiedene Arten strukturelle Veränderungen der Chromosomen oder Aberrationen.

Chromosomenmutationen sind die Ursache für Chromosomenerkrankungen.

Chromosomenmutationen sind strukturelle Veränderungen einzelne Chromosomen, meist sichtbar unter einem Lichtmikroskop. Eine chromosomale Mutation betrifft eine große Anzahl (von Dutzenden bis zu mehreren Hundert) Genen, was zu einer Veränderung des normalen diploiden Satzes führt. Obwohl Chromosomenaberrationen im Allgemeinen die DNA-Sequenz bestimmter Gene nicht verändern, führen Veränderungen in der Kopienzahl von Genen im Genom zu einem genetischen Ungleichgewicht aufgrund eines Mangels oder Überschusses an genetischem Material. Es gibt zwei große Gruppen Chromosomenmutationen: intrachromosomal und interchromosomal

Intrachromosomale Mutationen sind Abweichungen innerhalb eines Chromosoms. Dazu gehören:

– Verlust eines der inneren oder terminalen Chromosomenabschnitte. Dies kann zu einer Störung der Embryogenese und zur Bildung mehrerer Entwicklungsanomalien führen (z. B. führt eine Deletion im Bereich des kurzen Arms des 5. Chromosoms, bezeichnet als 5p-, zu einer Unterentwicklung des Kehlkopfes, Herzfehlern, geistiger Behinderung. Dies Der Symptomkomplex ist als „Katzenschrei“-Syndrom bekannt, da bei kranken Kindern aufgrund einer Anomalie des Kehlkopfes das Weinen dem Miauen einer Katze ähnelt.

Umkehrungen.

Duplikationen – Verdoppelung (oder Vermehrung) eines beliebigen Teils eines Chromosoms (z. B. verursacht eine Trisomie am kurzen Arm von Chromosom 9 mehrere Defekte, einschließlich Mikrozephalie, verzögerte körperliche, geistige und intellektuelle Entwicklung).

Interchromosomale Mutationen oder Rearrangement-Mutationen sind der Austausch von Fragmenten zwischen nicht homologen Chromosomen. Solche Mutationen werden Translokationen genannt (von lateinisch trans – für, durch und locus – Ort). Das:

reziproke Translokation – zwei Chromosomen tauschen ihre Fragmente aus;

nicht-reziproke Translokation – ein Fragment eines Chromosoms wird zu einem anderen transportiert;

„zentrische“ Fusion (Robertsonsche Translokation) ist die Verbindung zweier akrozentrischer Chromosomen im Bereich ihrer Zentromere unter Verlust der kurzen Arme.

Wenn Chromatiden quer durch Zentromere gebrochen werden, werden „Schwesterchromatiden“ zu „Spiegelarmen“ zweier verschiedener Chromosomen, die die gleichen Gensätze enthalten. Solche Chromosomen werden Isochromosomen genannt.

Translokationen und Inversionen, bei denen es sich um ausgeglichene Chromosomenumlagerungen handelt, haben keine phänotypischen Manifestationen, aber als Folge der Segregation neu angeordneter Chromosomen in der Meiose können sie unausgeglichene Gameten bilden, was zur Entstehung von Nachkommen mit Chromosomenanomalien führt.

Genomische Mutationen

Genomische Mutationen sind ebenso wie Chromosomenmutationen die Ursache für Chromosomenerkrankungen.

Zu den genomischen Mutationen zählen Aneuploidien und Veränderungen in der Ploidie strukturell unveränderter Chromosomen. Genomische Mutationen werden mit zytogenetischen Methoden nachgewiesen.

Aneuploidie ist eine Veränderung (Abnahme – Monosomie, Zunahme – Trisomie) in der Anzahl der Chromosomen in einem diploiden Satz, nicht ein Vielfaches des haploiden Satzes (2n+1, 2n-1 usw.).

Polyploidie ist eine Zunahme der Anzahl der Chromosomensätze, ein Vielfaches der haploiden (3n, 4n, 5n usw.).

Beim Menschen sind Polyploidie sowie die meisten Aneuploidien tödliche Mutationen.

Zu den häufigsten genomischen Mutationen gehören:

Trisomie – das Vorhandensein von drei homologen Chromosomen im Karyotyp (zum Beispiel das 21. Paar beim Down-Syndrom, das 18. Paar beim Edwards-Syndrom, das 13. Paar beim Patau-Syndrom; für Geschlechtschromosomen: XXX, XXY, XYY);

Monosomie – das Vorhandensein nur eines von zwei homologen Chromosomen. Bei einer Monosomie eines der Autosomen ist eine normale Entwicklung des Embryos nicht möglich. Die einzige Monosomie beim Menschen, die mit dem Leben vereinbar ist – die Monosomie auf dem X-Chromosom – führt zum Shereshevsky-Turner-Syndrom (45,X).

Der Grund, der zur Aneuploidie führt, ist die Nichtdisjunktion von Chromosomen während der Zellteilung während der Bildung von Keimzellen oder der Verlust von Chromosomen infolge einer Anaphaseverzögerung, wenn während der Bewegung zum Pol eines der homologen Chromosomen hinter anderen nicht zurückbleiben kann. homologe Chromosomen. Der Begriff Nichtdisjunktion bedeutet das Fehlen einer Trennung von Chromosomen oder Chromatiden bei der Meiose oder Mitose.

Die Nichtdisjunktion der Chromosomen tritt am häufigsten während der Meiose auf. Die Chromosomen, die sich normalerweise während der Meiose teilen sollten, bleiben miteinander verbunden und bewegen sich in der Anaphase zu einem Pol der Zelle, wodurch zwei Gameten entstehen, von denen einer ein zusätzliches Chromosom hat und der andere dieses Chromosom nicht hat. Wenn ein Gamet mit einem normalen Chromosomensatz von einem Gameten mit einem zusätzlichen Chromosom befruchtet wird, kommt es zu einer Trisomie (d. h. es gibt drei homologe Chromosomen in der Zelle); wenn ein Gamet ohne ein Chromosom befruchtet wird, entsteht eine Zygote mit Monosomie. Wenn auf einem autosomalen Chromosom eine monosomale Zygote gebildet wird, stoppt die Entwicklung des Organismus in den frühesten Entwicklungsstadien.

In somatischen Zellen treten alle Arten von Mutationen auf (auch unter dem Einfluss verschiedener Strahlungen), die für Keimzellen charakteristisch sind.

Alle Erbkrankheiten, die durch das Vorhandensein eines pathologischen Gens verursacht werden, werden gemäß den Mendelschen Gesetzen vererbt. Das Auftreten von Erbkrankheiten wird durch Störungen im Prozess der Speicherung, Übertragung und Umsetzung erblicher Informationen verursacht. Die Schlüsselrolle erblicher Faktoren beim Auftreten eines pathologischen Gens, das zur Krankheit führt, wird durch die im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung sehr hohe Häufigkeit einer Reihe von Krankheiten in einigen Familien bestätigt.

Das Auftreten von Erbkrankheiten beruht auf Mutationen: vor allem Chromosomen- und Genmutationen. Folglich werden chromosomale und erbliche Generkrankungen unterschieden.

Chromosomenerkrankungen werden nach der Art des Gens oder der Chromosomenmutation und der begleitenden Individualität klassifiziert, die an der Chromosomenveränderung beteiligt ist. Dabei wird das für die Einheit nach dem nosologischen Prinzip der Erbpathologie wichtige pathogenetische Prinzip beibehalten:

Für jede Krankheit wird eine genetische Struktur (Chromosom und sein Segment) festgelegt, die die Pathologie bestimmt;

Es wird enthüllt, um welche genetische Störung es sich handelt. Sie wird durch einen Mangel oder Überschuss an chromosomalem Material bestimmt.

NUMERISCHE STÖRUNGEN: bestehen aus einer Veränderung der Ploidie des Chromosomensatzes und einer Abweichung der Chromosomenzahl von der Diploidität für jedes Chromosomenpaar nach unten (diese Störung wird Monosomie genannt) oder nach oben (Trisomie und andere Formen der Polysomie). Triploide und tetraploide Organismen wurden gut untersucht; ihre Häufigkeit ist gering. Dabei handelt es sich vor allem um selbstabgetriebene Embryonen (Fehlgeburten) und Totgeburten. Wenn Neugeborene solche Störungen aufweisen, leben sie in der Regel nicht länger als 10 Tage.

Genomische Mutationen auf einzelnen Chromosomen sind zahlreich; sie machen den Großteil der Chromosomenerkrankungen aus. Auf dem X-Chromosom werden vollständige Monosomien beobachtet, die zur Entwicklung des Sherevsky-Turner-Syndroms führen. Autosomale Monosomien sind bei Lebendgeburten sehr selten. Lebendgeborene sind Organismen mit einem erheblichen Anteil normaler Zellen: Die Monosomie betrifft die Autosomen 21 und 22.

Vollständige Trisomien wurden für eine deutlich größere Anzahl von Chromosomen untersucht: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 und X-Chromosomen. Die Anzahl der X-Chromosomen in einem Individuum kann bis zu 5 erreichen, gleichzeitig bleibt seine Lebensfähigkeit bestehen, meist nur von kurzer Dauer.

Veränderungen in der Anzahl einzelner Chromosomen verursachen Störungen in ihrer Verteilung auf Tochterzellen während der ersten und zweiten meiotischen Teilung in der Gametogenese oder bei den ersten Spaltungen einer befruchteten Eizelle.

Die Gründe für einen solchen Verstoß können sein:

Verletzung der Divergenz während der Anaphase des reduplizierten Chromosoms, wodurch das duplizierte Chromosom in nur einer Tochterzelle landet.

Verletzung der Konjugation homologer Chromosomen, die auch die korrekte Trennung von Homologen in Tochterzellen stören kann.

Die Verzögerung der Chromosomen in der Anaphase, wenn sie in der Tochterzelle auseinanderlaufen, was zum Verlust eines Chromosoms führen kann.

Wenn eine der oben genannten Störungen in zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Abschnitten auftritt, kommt es zu Tetrosomie und anderen Arten von Polysomie.

STRUKTURVERLETZUNGEN. Unabhängig von der Art verursachen sie Teile des Materials auf einem bestimmten Chromosom (partielle Monosomie) oder dessen Überschuss (partielle Trisomie). Einfache Deletion des gesamten Arms, interstitiell und terminal (terminal) kann zu einer partiellen Monosomie führen. Bei terminalen Deletionen beider Arme kann das X-Chromosom kreisförmig werden. Solche Ereignisse können in jedem Stadium der Gametogenese auftreten, auch nachdem die Keimzelle beide meiotischen Teilungen abgeschlossen hat. Auch ausgewogene Umlagerungen von Typinversionen, reziproken und Robertsonschen Translokationen im Körper des Elternteils können zu einer partiellen Monosomie führen. Dies ist das Ergebnis der Bildung eines unausgeglichenen Gameten. Auch eine partielle Trisomie verläuft unterschiedlich. Hierbei kann es sich um neu erstellte Duplikate des einen oder anderen Segments handeln. Am häufigsten werden sie jedoch von Eltern mit normalem Phänotyp geerbt, die Träger ausgeglichener Translokationen oder Inversionen sind, die auf den Eintritt eines in Richtung überschüssigen Materials unausgeglichenen Chromosoms in den Gameten zurückzuführen sind. Separat ist eine partielle Monosomie oder Trisomie seltener als in Kombination, wenn der Patient gleichzeitig eine partielle Monosomie auf einem Chromosom und eine partielle Trisomie auf dem anderen hat.

Die Hauptgruppe besteht aus Veränderungen im Gehalt an strukturellem Heterochromatin im Chromosom. Dieses Phänomen liegt dem normalen Polymorphismus zugrunde, wenn Schwankungen im Heterochromatingehalt nicht zu ungünstigen Veränderungen im Phänotyp führen. In einigen Fällen führt jedoch ein Ungleichgewicht in heterochromatischen Regionen zur Zerstörung der geistigen Entwicklung.

Veränderungen in der Chromosomenstruktur umfassen Deletionen, Translokationen, Inversionen, Duplikationen und Insertionen.

Löschungen Dies sind Veränderungen in der Struktur von Chromosomen in Form des Fehlens eines Teils davon. In diesem Fall ist es möglich, eine einfache Deletion oder eine Deletion mit Duplikation eines Abschnitts eines anderen Chromosoms zu entwickeln.

Im letzteren Fall liegt die Ursache für Veränderungen in der Chromosomenstruktur in der Regel im Crossover in der Meiose beim Träger der Translokation, was zum Auftreten einer unausgeglichenen reziproken chromosomalen Translokation führt. Deletionen können sich am Ende oder in den inneren Regionen des Chromosoms befinden und sind normalerweise mit geistiger Behinderung und Entwicklungsstörungen verbunden. Kleinere Deletionen in der Telomerregion kommen relativ häufig bei unspezifischer geistiger Behinderung in Kombination mit Anomalien der Mikroentwicklung vor. Deletionen können durch routinemäßige Chromosomenentnahme erkannt werden, Mikrodeletionen können jedoch nur durch mikroskopische Untersuchung in der Prophase identifiziert werden. Bei submikroskopischen Deletionen kann die fehlende Region nur mit molekularen Sonden oder DNA-Analysen nachgewiesen werden.

Mikrodeletionen werden als kleine chromosomale Deletionen definiert, die nur in Präparaten erkennbar sind hohe Qualität in der Metaphase. Diese Deletionen treten häufiger in mehreren Genen auf und die Diagnose des Patienten wird auf der Grundlage ungewöhnlicher phänotypischer Manifestationen vorgeschlagen, die offenbar mit einer einzelnen Mutation verbunden sind. Williams-, Langer-Gidion-, Prader-Willi-, Rubinstein-Taybi-, Smith-Magenis-, Miller-Dieker-, Alagille- und DiGeorge-Syndrom werden durch Mikrodeletionen verursacht. Submikroskopische Deletionen sind bei mikroskopischer Untersuchung unsichtbar und werden erst beim Auftragen erkannt spezifische Methoden DNA-Forschung. Deletionen werden durch das Fehlen von Färbung oder Fluoreszenz erkannt.

Translokationen stellen eine Veränderung der Chromosomenstruktur in Form der Übertragung von Chromosomenmaterial von einem auf ein anderes dar. Es gibt Robertsonsche und reziproke Translokationen. Häufigkeit 1:500 Neugeborene. Translokationen können von den Eltern vererbt werden oder de novo auftreten, wenn bei anderen Familienmitgliedern keine Pathologie vorliegt.

Robertsonsche Translokationen umfassen zwei akrozentrische Chromosomen, die nahe der Zentromerregion verschmelzen und anschließend nicht funktionsfähige und stark verkürzte kurze Arme verlieren. Nach der Translokation besteht das Chromosom aus langen Armen, die aus zwei gespleißten Chromosomen bestehen. Somit hat der Karyotyp nur 45 Chromosomen. Negative Konsequenzen Verluste an Kurzwaffen sind unbekannt. Obwohl Träger der Robertson-Translokation im Allgemeinen einen normalen Phänotyp haben, besteht bei ihnen ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und abnormale Nachkommen.

Reziproke Translokationen entstehen durch Brüche nicht homologer Chromosomen in Kombination mit dem reziproken Austausch verlorener Segmente. Träger einer reziproken Translokation weisen in der Regel einen normalen Phänotyp auf, haben aber auch ein erhöhtes Risiko, Nachkommen mit Chromosomenanomalien und Fehlgeburten aufgrund einer abnormalen Chromosomensegregation in den Keimzellen zu bekommen.

Umkehrungen– Veränderungen in der Struktur der Chromosomen, die auftreten, wenn sie an zwei Stellen brechen. Der gebrochene Abschnitt wird umgedreht und an der Bruchstelle befestigt. Inversionen treten bei 1:100 Neugeborenen auf und können peri- oder parazentrisch sein. Bei perizentrischen Inversionen kommt es zu Brüchen an zwei gegenüberliegenden Armen und der Teil des Chromosoms, der das Zentromer enthält, rotiert. Solche Inversionen werden meist im Zusammenhang mit einer Positionsänderung des Zentromers erkannt. Im Gegensatz dazu ist bei parazentrischen Inversionen nur der Bereich betroffen, der sich auf einer Schulter befindet. Inversionsträger haben normalerweise einen normalen Phänotyp, können jedoch ein erhöhtes Risiko für spontane Fehlgeburten und die Geburt von Nachkommen mit Chromosomenanomalien haben.

Ringchromosomen sind selten, aber ihre Bildung ist aus jedem menschlichen Chromosom möglich. Der Ringbildung gehen an jedem Ende Löschungen voraus. Die Enden werden dann zu einem Ring „zusammengeklebt“. Die phänotypischen Manifestationen von Ringchromosomen reichen von geistiger Behinderung und mehreren Entwicklungsanomalien bis hin zu normalen oder minimalen Veränderungen, abhängig von der Menge des „verlorenen“ chromosomalen Materials. Wenn ein Ring ein normales Chromosom ersetzt, führt dies zur Entwicklung einer partiellen Monosomie. Die phänotypischen Manifestationen in diesen Fällen ähneln häufig denen, die bei Deletionen beobachtet werden. Wenn den normalen Chromosomen ein Ring hinzugefügt wird, treten die phänotypischen Manifestationen einer partiellen Trisomie auf.

Vervielfältigung ist eine überschüssige Menge an genetischem Material, das zu einem Chromosom gehört. Duplikationen können durch pathologische Segregation bei Trägern von Translokationen oder Inversionen auftreten.

Einfügungen(Insertionen) sind Veränderungen in der Struktur von Chromosomen, die auftreten, wenn sie an zwei Stellen brechen und der gebrochene Abschnitt in die Bruchzone an einem anderen Teil des Chromosoms integriert wird. Um eine Einfügung zu bilden, sind drei Haltepunkte erforderlich. An diesem Prozess können ein oder zwei Chromosomen beteiligt sein.

Telomere, subtelomere Deletionen. Da die Chromosomen während der Meiose eng miteinander verflochten sind, kommen kleine Deletionen und Duplikationen in der Region nahe den Enden relativ häufig vor. Subtelomere Chromosomenumlagerungen werden häufiger (5–10 %) bei Kindern mit mittelschwerer oder schwerer geistiger Behinderung unbekannter Ätiologie ohne ausgeprägte dysmorphe Merkmale gefunden.

Submikroskopische subtelomere Deletionen (weniger als 2–3 MB) sind nach Trisomie 21 die zweithäufigste Ursache für geistige Behinderung. Klinische Manifestationen Zu diesen Veränderungen in der Chromosomenstruktur bei einigen dieser Kinder gehören vorgeburtliche Wachstumsbeschränkungen (etwa 40 % der Fälle) und eine Familienanamnese geistiger Behinderung (50 % der Fälle). Weitere Symptome treten bei etwa 30 % der Patienten auf und umfassen Mikrozephalie, Hypertelorismus, Nasen-, Ohr- oder Handdefekte, Kryptorchismus und Kleinwuchs. Nach Ausschluss anderer Ursachen für Entwicklungsverzögerungen wird die FISH unter Verwendung mehrerer Telomersonden in der Metaphase empfohlen.

Der Artikel wurde erstellt und bearbeitet von: Chirurg

Änderungen strukturelle Organisation Chromosomen. Chromosomenmutationen

Trotz des evolutionär nachgewiesenen Mechanismus, der es ermöglicht, über eine Reihe von Zellgenerationen hinweg eine konstante physikalisch-chemische und morphologische Organisation der Chromosomen aufrechtzuerhalten, kann sich diese Organisation unter dem Einfluss verschiedener Einflüsse ändern. Veränderungen in der Struktur eines Chromosoms beruhen in der Regel auf einer anfänglichen Verletzung seiner Integrität – Brüche, die mit verschiedenen sogenannten Umlagerungen einhergehen Chromosomenmutationen oder Aberrationen.

Chromosomenbrüche treten auf natürliche Weise beim Crossing-Over auf, wenn sie mit dem Austausch entsprechender Abschnitte zwischen Homologen einhergehen (siehe Abschnitt 3.6.2.3). Crossing-over-Störungen, bei denen Chromosomen ungleiches genetisches Material austauschen, führen zur Entstehung neuer Verknüpfungsgruppen, bei denen einzelne Abschnitte herausfallen – Abteilung - oder doppelt - Vervielfältigungen(Abb. 3.57). Bei solchen Umlagerungen ändert sich die Anzahl der Gene in der Verknüpfungsgruppe.

Chromosomenbrüche können auch unter dem Einfluss verschiedener mutagener Faktoren auftreten, vor allem physikalischer (ionisierender und anderer Arten von Strahlung), einige davon chemische Verbindungen, Viren.

Reis. 3,57. Arten von Chromosomenumlagerungen

Eine Verletzung der Integrität eines Chromosoms kann mit einer Drehung seines zwischen zwei Brüchen liegenden Abschnitts um 180° einhergehen - Umkehrung. Je nachdem, ob eine bestimmte Region die Zentromerregion umfasst oder nicht, unterscheiden sie sich perizentrisch Und parazentrische Inversionen(Abb. 3.57).

Ein beim Bruch abgetrenntes Chromosomenfragment kann bei der nächsten Mitose von der Zelle verloren gehen, wenn sie kein Zentromer besitzt. Häufiger ist ein solches Fragment an eines der Chromosomen gebunden - Translokation. Oftmals tauschen zwei beschädigte nicht homologe Chromosomen gegenseitig abgetrennte Abschnitte aus – reziproke Translokation(Abb. 3.57). Es ist möglich, ein Fragment an sein eigenes Chromosom anzuheften, aber an einer neuen Stelle – Umsetzung(Abb. 3.57). Daher, verschiedene Arten Inversionen und Translokationen sind durch Veränderungen in der Genlokalisierung gekennzeichnet.

Chromosomenumlagerungen äußern sich meist in Veränderungen der Chromosomenmorphologie, die unter einem Lichtmikroskop beobachtet werden können. Metazentrische Chromosomen werden zu submetazentrischen und akrozentrischen und umgekehrt (Abb. 3.58), es treten ringförmige und polyzentrische Chromosomen auf (Abb. 3.59). Sonderkategorie Chromosomenmutationen stellen Aberrationen dar, die mit der zentrischen Fusion oder Trennung von Chromosomen verbunden sind, wenn sich zwei nicht homologe Strukturen zu einer verbinden – Robertsonsche Translokation, oder ein Chromosom bildet zwei unabhängige Chromosomen (Abb. 3.60). Bei solchen Mutationen entstehen nicht nur Chromosomen mit einer neuen Morphologie, sondern auch deren Anzahl im Karyotyp ändert sich.

Reis. 3,58. Veränderung der Form von Chromosomen

als Folge perizentrischer Inversionen

Reis. 3,59. Bildung von Ringen ( ICH) und polyzentrisch ( II) Chromosomen

Reis. 3,60. Chromosomenumlagerungen im Zusammenhang mit der zentrischen Fusion

oder Trennung von Chromosomen führen zu Veränderungen in der Anzahl der Chromosomen

im Karyotyp

Reis. 3.61. Eine Schleife, die bei der Konjugation homologer Chromosomen entsteht, die infolge einer Chromosomenumlagerung in den entsprechenden Bereichen ungleiches Erbgut tragen

Die beschriebenen strukturellen Veränderungen in den Chromosomen gehen normalerweise mit einer Änderung des genetischen Programms einher, das Zellen einer neuen Generation nach der Teilung der Mutterzelle erhalten, da sich das quantitative Verhältnis der Gene (bei Teilungen und Duplikationen) und die Art ihrer Funktion ändert Änderungen aufgrund von Änderungen relative Position im Chromosom (während der Inversion und Transposition) oder mit einem Übergang zu einer anderen Verknüpfungsgruppe (während der Translokation). Meistens wirken sich solche strukturellen Veränderungen der Chromosomen negativ auf die Lebensfähigkeit einzelner Körperzellen des Körpers aus, doch chromosomale Umlagerungen in den Vorläufern von Gameten haben besonders schwerwiegende Folgen.

Veränderungen in der Struktur der Chromosomen in den Vorläufern von Gameten gehen mit einer Störung des Konjugationsprozesses von Homologen in der Meiose und deren anschließender Divergenz einher. So geht die Teilung oder Verdoppelung eines Abschnitts eines der Chromosomen bei der Konjugation mit der Bildung einer Schleife durch ein Homologes einher, das überschüssiges Material aufweist (Abb. 3.61). Durch die reziproke Translokation zwischen zwei nicht homologen Chromosomen entsteht bei der Konjugation nicht ein Bivalent, sondern ein Quadrivalent, bei dem die Chromosomen durch die Anziehung homologer Regionen in verschiedenen Chromosomen eine Kreuzform bilden (Abb. 3.62). Die Beteiligung an reziproken Translokationen einer größeren Anzahl von Chromosomen unter Bildung einer Polyvalentität geht mit der Bildung noch komplexerer Strukturen bei der Konjugation einher (Abb. 3.63).

Bei der Inversion bildet das Bivalent, das in der Prophase I der Meiose entsteht, eine Schleife, die einen zueinander invertierten Abschnitt umfasst (Abb. 3.64).

Die Konjugation und anschließende Divergenz der durch veränderte Chromosomen gebildeten Strukturen führt zum Auftreten neuer Chromosomenumlagerungen. Infolgedessen sind Gameten, die minderwertiges Erbmaterial erhalten, nicht in der Lage, die Bildung eines normalen Organismus einer neuen Generation sicherzustellen. Der Grund dafür ist eine Verletzung der Beziehung zwischen den Genen, aus denen die einzelnen Chromosomen bestehen, und ihrer relativen Position.

Trotz der im Allgemeinen ungünstigen Folgen von Chromosomenmutationen erweisen sie sich jedoch manchmal als mit dem Leben der Zelle und des Organismus vereinbar und bieten die Möglichkeit für die Entwicklung der Chromosomenstruktur, die der biologischen Evolution zugrunde liegt. Daher können kleine Teilungen über mehrere Generationen hinweg in einem heterozygoten Zustand bestehen bleiben. Duplikationen sind weniger schädlich als Teilungen, obwohl eine große Materialmenge in erhöhter Dosis (mehr als 10 % des Genoms) zum Tod des Organismus führt.

Reis. 3,64. Chromosomenkonjugation bei Inversionen:

ICH- parazentrische Inversion in einem der Homologen, II- peridentrische Inversion in einem der Homologen

Robertsonsche Translokationen erweisen sich häufig als lebensfähig und gehen häufig nicht mit einer Veränderung des Erbgutvolumens einher. Dies kann die Variation der Chromosomenzahl in den Zellen von Organismen eng verwandter Arten erklären. Zum Beispiel bei verschiedene Typen Bei Drosophila liegt die Anzahl der Chromosomen im haploiden Satz zwischen 3 und 6, was durch die Prozesse der Verschmelzung und Trennung der Chromosomen erklärt wird. Vielleicht ein bedeutender Moment im Erscheinen der Art Homo sapiens Bei seinem affenähnlichen Vorfahren kam es zu strukturellen Veränderungen in den Chromosomen. Es wurde festgestellt, dass zwei Schultern große Sekunde Die menschlichen Chromosomen entsprechen zwei verschiedenen modernen Chromosomen große Affen(12. und 13. – Schimpansen, 13. und 14. – Gorillas und Orang-Utans). Dieses menschliche Chromosom entstand wahrscheinlich als Ergebnis einer zentrischen Fusion zweier Affenchromosomen, ähnlich der Robertsonschen Translokation.

Translokationen, Transpositionen und Inversionen führen zu erheblichen Variationen in der Chromosomenmorphologie, die ihrer Evolution zugrunde liegt. Die Analyse menschlicher Chromosomen ergab, dass sich seine Chromosomen 4, 5, 12 und 17 von den entsprechenden Schimpansenchromosomen durch perizentrische Inversionen unterscheiden.

So können Veränderungen in der chromosomalen Organisation, die sich meist negativ auf die Lebensfähigkeit von Zellen und Organismen auswirken, mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit vielversprechend sein, über mehrere Generationen von Zellen und Organismen vererbt werden und die Voraussetzungen für die Evolution schaffen chromosomale Organisation von Erbmaterial.