Уникальной и естественной защитной системой организма человека является лимфатическая система, прикрывающая щитом своих тканей каждый участок нашего тела. В ее состав входит лимфоидная ткань, сеть лимфатических сосудов и жидкая ее часть – лимфа. Этот барьерный механизм играет немаловажную роль в предотвращении возникновения раковых опухолей и всегда заслуживает тщательного изучения для правильной постановки диагноза при этих опасных новообразованиях.

В этой статье мы ознакомим вас с ролью лимфатической системы и теми изменениями в ней, которые происходят при формировании и метастазировании раковых образований.

Немного анатомии

Лимфатические узлы соединены друг с другом лимфососудами.

Ткань лимфатической системы рассредоточена по всем областям организма, даже в самых небольших его участках, в виде различных по размерам скоплений, которые называются лимфатическими узлами.

• Их роль заключается в выработке плазмоцитов и макрофагов, являющихся защитными клетками.
• Кроме этого, в лимфоидной ткани происходит размножение и дозревание главных компонентов иммунитета – Т- и В-лимфоцитов.

Лимфатические «фильтры» располагаются под слоем кожи или более глубоко – между мышцами, внутренними органами, в полостях и вдоль кровеносных сосудов. Они соединены между собой сетью лимфатических сосудов.

Такая сосудистая сеть начинается с тончайших капилляров, в которые всасывается межтканевая жидкость, омывающая клетки тканей (мышечной, костной, нервной, соединительной и др.) и органов. Эта жидкость поступает через просвет стенок капилляров и создает еще одну жидкую среду – лимфу. Попадающие в нее болезнетворные агенты – бактерии, токсические соединения, подвергшиеся мутациям клетки – доставляются в более крупные сосуды, образующиеся слиянием лимфатических капилляров, и после этого достигают лимфатических узлов. Фильтруясь в них, лимфа обезвреживается клетками-защитниками и начинает продвигаться далее – в остальные отдаленные «коллекторы».

Окончательным местом сбора почти всей (3/4 от объема всей лимфатической жидкости организма) лимфы является грудной лимфатический проток. Этот крупный сосуд:

• возникает в брюшной полости;
• проникает в грудную;
• располагается за пищеводом и дугой аорты.

На уровне VII позвонка шейного отдела позвоночного столба он поступает в шею и впадает в просвет внутренней левой яремной вены или в область ее слияния с левой подключичной веной.

Какую функцию выполняют лимфатические узлы при раке

Именно лимфатические узлы выполняют роль своеобразного фильтра с активными киллерами раковых клеток, которые способны препятствовать распространению мутированных клеток по организму. Если бы этих компонентов лимфатической системы не было, то опухолевые клетки могли бы беспрепятственно мигрировать по лимфатическому и кровеносному руслу, поражая ткани и органы на своем пути и образуя в них метастазы. Это означает, что новообразование сразу же переходило бы в самую последнюю IV стадию, а борьба с раком была бы уже практически бессмысленной.

Именно лимфоузлы способны какое-то время сдерживать , таким образом они дают возможность выигрывать время для ее эффективного лечения. Онкологи выяснили прямую зависимость между размером ракового новообразования и поражением лимфатических «фильтров». По данным мировой статистики:

• при новообразовании размером до 2 см метастазы в лимфоузлах обнаруживаются у 12 % пациентов;
• с опухолевым процессом до 3 см – у 32 %;
• до 4 см – у 50 %;
• до 6 см – у 65 %;
• при более 6 см – у 90 % больных.

Как и почему формируются метастазы в лимфоузлах

Вторая стадия практически любого злокачественного новообразования характеризуется метастазированием его клеток в региональные (расположенные наиболее близко) лимфатические узлы.

Почти все злокачественные новообразования способны метастазировать, т. е. распространять свои клетки в лимфатические «коллекторы». Во время роста опухоли – примерно со II стадии опухолевого процесса – ее ткань становится более рыхлой, и клетки вымываются межтканевой жидкостью, поступая в лимфатические сосуды. Далее с током лимфы они направляются в те лимфоузлы, которые находятся в ближайшем расположении от новообразования (т. е. в «сторожевые» узлы).

В этих «фильтрах» часть раковых клеток обезвреживается, но другая их часть сохраняется, размножается и формирует вторичный очаг первичного новообразования – метастаз. Эта новая опухоль так же начинает расти, но какой-то период защитные клетки сдерживают ее распространение. Это означает временную локализацию ракового процесса примерно на несколько месяцев или лет (в зависимости от уровня злокачественности раковых клеток).

• Когда этот механизм ослабевает, новообразование становится рыхлым и его клетки распространяются в выходящие лимфатические капилляры и сосуды.
• Далее ткани опухоли поступают в новый регионарный лимфатический узел. В нем распространение раковой опухоли так же некоторое время сдерживается, но через какой-то период мутировавшие клетки мигрируют в еще более крупные отдаленные лимфатические «коллекторы».

Такие центральные лимфоузлы располагаются в средостении, забрюшинном пространстве и вдоль крупных сосудов.

Как в зависимости от метастазирования определяется стадия ракового процесса

Одним из важных критериев, по которым оценивается тяжесть ракового заболевания, является наличие метастазов в лимфоузлах. Согласно международной классификации это значение выражается буквой «N» и цифрой, отображающей численность метастазов:

• I – метастазов нет, обозначается как N0;
• II – выявляются только единичные метастазы в ближайших (сторожевых) лимфоузлах, N1;
• III – несколько метастазов обнаруживается в регионарных лимфоузлах, N2;
• IV – поражению метастазами подвергаются и регионарные, и отдаленные лимфатические узлы, N3.

Для каждого вида ракового новообразования онкологи могут применять и более развернутую систему классификации, в которой указываются следующие значения: N2a, N2b и пр. При формулировке Nx символ «x» обозначает, что при диагностировании данные о поражениях лимфатической системы метастазами получены не были.

Какие основные группы лимфоузлов имеют первостепенное значение при диагностике рака

В организме человека повсеместно располагается огромное количество разнокалиберных лимфоузлов – от мелких до крупных. Онкологи, руководствуясь анатомическим принципом, выделяют именно те групповые скопления лимфоидной ткани, по которой метастазируют раковые опухоли. А в целом такие «коллекторы» классифицируют на:

• подкожные;
• глубокие, т. е. локализованные между мышцами и в полостях – грудной, брюшной и тазовой полости.

В распространении ракового процесса первостепенное значение имеют следующие группы поверхностных лимфоузлов:

• шейные;
• подмышечные;
• паховые.

К глубоким лимфоузлам относят следующие группы:

• внутригрудные;
• брюшной полости;
• полости таза;
• забрюшинные.

Группа шейных лимфоузлов

На шее лимфатические узлы представлены следующими группами:

• поверхностные – находятся непосредственно под кожей;
• глубокие – расположены вдоль кивательных мышц и под фасцией;
• задние – локализуются позади кивательных мышц;
• надключичные – находятся во впадинах над ключицами.

Метастазы в шейные лимфатические узлы могут давать раковые опухоли:

• (так называемый метастаз Шницлера, располагающийся на левой половине шеи);
• или плоскоклеточный рак кожных покровов на руках;

При появлении метастазов вначале шейные узлы никак не изменяются в своей консистенции и не увеличиваются в размерах. Позднее они становятся большими и определяются как округлые или овальные опухоли, выступающие или не выступающие над поверхностью кожи. Их консистенция становится плотной, и они могут ограничено смещаться в стороны. Обычно такие увеличенные лимфоузлы не доставляют боли, а их размер может варьировать от 2 до 8 см. При лимфогранулематозе пораженные метастазами «фильтры» способны соединяться в один конгломерат, достигающий внушительного объема.

Если вторичная раковая опухоль появляется в поверхностных шейных лимфоузлах, то она выступает над кожными покровами и напоминает перепелиное яйцо или фасоль. В тех случаях, когда поражаются глубокие лимфатические «коллекторы», узел не контурируется, а проявляет себя возникновением утолщения или асимметрии шеи.

Группа подмышечных лимфоузлов

Онкологи различают подкожные и глубокие лимфатические узлы, а также делят их на группы в зависимости от локализации.

Группа лимфоузлов в области подмышек представлена многочисленными скоплениями лимфоидной ткани в виде 6 групп. Один из подмышечных узлов прилегает к стенкам самой подмышки, а другие находятся глубже – вдоль нервных стволов и сосудов.

Метастазы в подмышечные лимфоузлы могут давать такие раковые новообразования:

• молочной железы;
• лимфогранулематоз;
• меланома или плоскоклеточный рак кожных покровов на руках;
• кожи плечевого пояса и верхнего отдела грудной клетки.

Первым признаком поражения этой группы лимфоузлов метастазами чаще всего становится дискомфортное ощущение инородного предмета в области подмышки. Кроме этого, некоторые пациенты онколога предъявляют жалобы на появление болей, которые возникают в тех случаях, когда метастаз находится вблизи нерва и увеличенный узел ущемляет его ткани. В ряде случаев у больного может неметь рука и ощущаться покалывание кожи. Если увеличенный лимфатический узел начинает передавливать сосуд, то пациент может заметить отечность руки.

При осмотре подмышек с пораженными раковыми опухолями лимфоузлами иногда отмечается их бугристость при поднятии руки вверх. Кроме того, в этой области тела кожа является очень тонкой и появившиеся образования легко прощупываются.

Группа паховых лимфоузлов

Эта группа естественных «фильтров» локализована в области паховой складки, расположенной между низом живота и верхом бедер. Поверхностные паховые лимфоузлы находятся в подкожной жировой клетчатке, а глубокие – рядом с бедренными сосудами под фасцией.

Поражение этой группы лимфатических «коллекторов» происходит при раковых опухолях:

• наружных половых органов;
• неходжкинских лимфомах;
• лимфогранулематозе;
• меланоме или плоскоклеточном раке кожи ног, паха, пояснично-крестцовой или ягодичной области.

Метастазы в паховых «коллекторах» проявляются возникновением припухлости кожи, которая похожа на грыжу. При сдавлении увеличенным узлом вены или ствола бедренного нерва у больного возникает отечность нижней конечности или боли.

Группа внутригрудных лимфоузлов

Эту группу «фильтров» разделяют на две подгруппы:

• пристеночные – сконцентрированные вдоль плевры (парастернальные, межреберные и плевральные) по внутренней поверхности полости;
• висцеральные (или органные) – располагающиеся возле органов и крупных сосудов (околопищеводные, перикардиальные, парабронхиальные).

Все органные «коллекторы» также делят на лимфоузлы переднего и заднего средостения.

Внутригрудные «фильтры» лимфы могут поражаться следующими раковыми опухолями:

• пищевода;
• легких;
• молочной железы;
• вилочковой железы;
• лимфомами;
• лимфогранулематозом;
• новообразованиями области шеи и головы.

Висцеральные «фильтры» средостения могут поражаться запущенными злокачественными опухолями органов таза, брюшной полости.

При поражении метастазами внутригрудных лимфоузлов выраженность симптомов зависит от размеров этих вторичных новообразований. У больного могут появляться следующие проявления:

• длительный кашель;
• ощущения затруднения при продвижении пищи по пищеводу;
• боли в области груди и за грудиной;
• изменения голоса (осиплость, хриплость);

При компрессии верхней полой вены у больного развивается кава-синдром:

• отечность кожи в области рук и верхней половины туловища, тканей шеи и головы;
• одышка;
• признаки и дыхательной недостаточности.

Группа лимфоузлов брюшной и тазовой полости

В брюшной полости лимфатические «коллекторы» располагаются в изобилии: по ходу сосудов и кишечника, в сальнике и брыжейке, пристеночно вдоль листка брюшины, в больших количествах около воротной системы печени и селезенки.

В полости таза такие естественные «фильтры» лимфы локализуются пристеночно, вдоль подвздошных кровеносных сосудов, в окружающей тазовые органы (матку, простату, мочевой пузырь и прямую кишку) клетчатке.

В группу этих лимфатических узлов способны распространяться раковые опухоли таких органов.

Мне 18 лет. 27 Ноября почувствовал что заболеваю, подумал что простыл, дома померил температуру - сколько не помню, но была. Горло покраснело, и воспалились лимфоузлы (вначале я чувствовал просто опухлость в районе верхней трети шеи и не знал что это л/у). 2 Дня лечился терафлю, особо не долечился. В течение месяца после этого чувство опухлости возвращалось после воздействия холода на шею. Держалась субфибральная температура 37 - 37.2. Месяц я не придавал этому значения. После нового года сдал оак и оам. Оак - повышен гемоглобин (168) - остальное в норме, соэ 3мм. Оам - соли в моче (38), остальное в норме. Посетил терапевта в январе. Вич - отриц. Геп - отриц. Флюрография - чисто, вэб - ядерный антиген (болел когда то). Терапевт списала все на горло (все это время покраснение горла без боли и неприятных ощущений + жидкий насморк). Терапевт списала это все на недолеченность орви и нагрузки, якобы подорвали иммунитет. Прошел инфекциониста - выписала иммуномодулятор галавит. Улучшения не наступило, напротив, в первый приема температура подскачила до 37.4, На второй день 37, на третий 36.6, Потом вернулось 36.9-37. Горло покраснело еще больше + обложило язык. Так же на протяжении двух месяцев стул рыхлыми комками. (Диареи, урчания, частого стула и т.Д. Не было). Посетил лора и еще двух терапевтов. Все пальпировали только подчелюстной лимфоузел справа, но воспалены они были с обоих сторон, я это чувствовал. Узи живота - норма (деформ. Желочный пузырь), ренген средостения в 2х проекциях - норма. Сделал узи шейных л/у: слева на уровне с/з нижней челюсти лоц-ся л/у 9,1х5,8мм - однородное содержимое пониженной эхогенности, усиленного кровотока нет. Справа на уровне угла нижней челюсти и немного ниже вдоль лестничной мышцы лоц-ся л/у 8,4х4,3мм и 6,2х3,3 мм однородное содержимое пониженной эхогенности, усиленного кровотока нет, ядро не дифф-ся. Так же обнаружены лимфоузлы верхней трети шеи с обоих сторон, все в пределах 10,5х2,7мм. Пришел с результатами к к.М.Н. Гемотологии - сказала что не лимфома, списала все на горло и проблемы с кожей (акне). Направила к узи специалисту "для успокоения души". Узи специалист как раз осматривает много больных с лимфомами и онкологией. Обнаружены: подбородочный л/у слева 7х4,0мм без дифф. Слоев. Подчелюстные: справа 16х7мм без дифф. Слоев, слева: 15,7х9мм и 10х4,5 с дифф. Слоев. Шейные: переднешейные, верхняя треть: 2 л/у до 20х7 мм и 19,5х6,8 без дифф. Слоев. Слева: группа до 9х6мм без дифф. Слоев. Заднешейные: слева верхняя треть 7,5х3,0 с дифф. Слоев. Сказала что на лимфому не похоже, что все скорее всего из за горла, посоветовала сделать узи через пару месяцев и посмотреть динамику. Я подозреваю в лучшем случае лимфому, в худшем метастазы. Доктор, скажите пожалуйста, возможно ли!Изменение формы и структуры л/у! По иной причине, кроме онкологии (и туберкулеза л/у - его симптомов у меня нет). Насколько я понял изменение структуры и дифф. Л/у - 100 процентная онкология. Оправдана ли в моем случае биопсия л/у?

Человеческий организм ежедневно подвержен воздействию патологической микрофлоры, а потому нуждается в надежной защите. И именно лимфатическая система защищает каждого из нас от вирусов, бактерий, а также собственных клеток организма, подвергнувшихся мутации. Подвздошные лимфоузлы являются важной частью этой системы. И если они увеличиваются и болят – то это явный сигнал о наличии патологического процесса в организме.

Воспаление подвздошных лимфоузлов свидетельствует о развитии патологий органов малого таза

Подвздошные лимфоузлы называют также тазовыми. Они представляют собой глубоко расположенные образования иммунной системы. Место их размещения – полость, стенки и органы малого таза.

В медицине принято делить подвздошные узлы на две большие группы:

• висцеральные (внутренностные);
• париетальные (пристеночные).

Вторые расположены по ходу одноименных артерий, на тазовых стенках. Такие образования могут быть наружными, внутренними и общими. Внутренностные, или висцеральные, лимфоузлы находятся вблизи органов малого таза. К ним относятся:

• околоматочные узлы, которые находятся между листами широкой маточной связки;
• околопрямокишечные – занимают боковые поверхности нижних отделов прямой кишки;
• околомочепузырные – это единичные лимфоузлы, которые находятся возле передней стенки мочевого пузыря;
• околовлагалищные, которые расположены чуть ниже околоматочных.

Количество лимфоузлов у каждого человека является индивидуальным. В среднем каждая группа насчитывает 10-20 лимфоидных образований.

Пристеночные лимфоузлы собирают лимфу от тех образований, которые находятся на тазовых стенках. Каждый отдел висцеральной группы занимается очисткой лимфы от определенного органа малого таза.

Лимфатические сосуды собирают лимфу от внутренних и наружных подвздошных узлов и транспортируют ее к общим подвздошным лимфоузлам. Их количество достигает 10 штук. После того, как лимфа пройдет через них, она направляется у подаортальным образованиям, а далее – к поясничным лимфоузлам.

Воспаление подвздошных лимфоузлов свидетельствует о развитии патологий органов малого таза. Нередко речь идет о масштабных воспалительных процессах, затрагивающих несколько органов, поэтому игнорировать подобные симптомы ни в коем случае нельзя.

Нормальные размеры лимфоузлов

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет увидеть пораженный участок и судить о тяжести патологического процесса

В норме лимфоузлы не должны прощупываться. У здоровых людей они спрятаны под кожей, и даже при тщательной пальпации выявляются далеко не все подобные образования. Нормальный размер подвздошных лимфоузлов составляет не более 10 мм.

В нормальном состоянии пальпации поддаются только паховые и мышечные узлы. Подвздошные лимфоузлы прощупать у здорового человека не удастся, поскольку они расположены глубоко в полости малого таза.

Определить увеличение подвздошных лимфоузлов можно только с помощью УЗИ или МРТ.

Повод для визита к врачу

О развитии лимфаденита или лимфаденопатии может свидетельствовать три признака:

• узлы увеличились в размерах;
• возникает болезненность в районе пораженных лимфоузлов;
• человек жалуется на общее недомогание.

Совокупность этих трех признаков свидетельствует о наличии серьезного воспалительного процесса в организме и является поводом для обращения к врачу.

Почему увеличиваются подвздошные узлы

Увеличение любых лимфоузлов свидетельствует о наличии какой-либо патологии в организме. Лимфатическая система первой реагирует на вредоносные агенты. А поводом для увеличения лимфоузлов может стать один из следующих факторов:

Каждая из вышеописанных патологий приводит к увеличению лимфоузлов в подвздошной области. Процесс развивается поэтапно:

1. Возникает лимфаденопатия, при которой узлы увеличиваются в размерах.
2. Далее происходит развитие лимфаденита, когда узел воспаляется.
3. В качестве осложнения процесса может наблюдаться – болезнь, характеризующаяся воспалением лимфатических сосудов.

При увеличении единичных лимфоузлов следует говорить о локализованной инфекции. Увеличение всех узлов подвздошной группы свидетельствует о регионарной инфекции. Если же напухло несколько групп, то инфекционный процесс является генерализованным и свидетельствует о серьезных осложнениях.

Боль

При любом дискомфорте в области органов малого таза, следует незамедлительно обратиться к врачу

Об увеличении подвздошных лимфоузлов могут свидетельствовать характерные боли, возникающие в процессе дефекации или мочеиспускания.

Могут появляться ноющие боли в районе подвздошных костей. Часто больные жалуются на постоянный дискомфорт в районе мочевого пузыря (в большинстве случаев речь идет о боли ноющего характера).

Любые болевые ощущения, отмечаемые в области тазовых органов, являются поводом для обращения к специалисту. При любом, даже незначительном дискомфорте в области органов малого таза, пациенту следует немедленно записаться на прием к врачу (терапевту или гинекологу).

Диагностика

Подвздошные лимфоузлы располагаются глубоко в малом тазу. Это делает невозможным проведение визуальной оценки их размеров. В редких случаях удается выявить отдельные лимфоузлы в ходе влагалищного исследования женщин.

Поэтому при постановке предварительного диагноза специалисты учитывают лишь жалобы пациента и те данные, которые удается получить при гинекологическом осмотре.

Если врач подозревает увеличение лимфоузлов подвздошной группы, то пациент направляется на дополнительные исследования.

Лабораторная диагностика предполагает проведение таких процедур:

• основные анализы крови (биохимический и клинический);
• иммунологическое исследование крови;
• общий анализ мочи.

Вышеописанные процедуры позволяют выявить наличие патологии в организме. Однако они не дают полной картины заболевания. С их помощью невозможно определить локализацию очага воспаления, равно как и причину его образования. Для получения таких сведений применяются инструментальные методики:

1. Рентгенологическое исследование. Ввиду своей невысокой цены и доступности данный метод является обязательным этапом комплексной диагностики. Он позволяет определить размеры и точную локализацию пораженных лимфоузлов.
2. Компьютерная томография и МРТ. Эти методики обладают большей степенью информативности, нежели классическая рентгенография. Они позволяют оценить степень поражения тканей, наличие метастазов и др.
3. УЗИ. Позволяет детально исследовать очаг поражения.
4. Пункционная биопсия. Является наиболее информативной методикой. Предполагает взятие образца ткани непосредственно из пораженного лимфоузла с последующим исследованием в лабораторных условиях.

Комплексное использование вышеописанных методик позволяет оценить степень тяжести патологии. Наиболее достоверный диагноз удается поставить лишь после проведения пункционной биопсии.

Как лечить подвздошные лимфоузлы?

Если воспаление подвздошных лимфоузлов имеет раковую природу, то ее устранением занимается врач-онколог

Лечебная тактика в данном случае зависит от целого ряда нюансов, среди которых:

• первопричина воспалительного процесса;
• степень поражения тканей;
• характер поражения (если это онкология, то необходимо убедиться в отсутствии метастазов);
• возраст пациента;
• состояние здоровья больного и т. д.

В зависимости от первопричины заболевания его устранением может заниматься один из следующих специалистов:

1. Инфекционист – если воспаление возникло по причине инфекционного процесса.
2. Хирург – при развитии гнойного процесса, а также других случаев, требующих оперативного вмешательства.
3. Онколог. Если патология имеет раковую природу, то ее устранением занимается врач-онколог. В основе такого лечения чаще всего находится химио- и лучевая терапии. Эти методики используются совместно для получения более высоких результатов.
4. Гинеколог. Если патология возникла в женской половой системе и не связана с развитием онкологического процесса, то ее устранением занимается данный врач.
5. Фтизиатр. При наличии признаков развития туберкулеза пациент направляется на прием к данному врачу. Лечение в этом случае будет проводиться в соответствующем стационаре.

Увеличение и болезненность лимфоузлов являются тревожными симптомами, при которых пациенту следует как можно быстрее обратиться к специалисту. Чем быстрее будет начато профессиональное лечение, тем больше шансов на скорое выздоровление.

ОКТЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2009

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКОгематология

ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ГЕМО Б Л АС ТО З О В

Морфологическая характеристика реактивных изменений лимфоузлов

Morphological characteristics of lymph node reactive changes

A.M. Kovrigina SUMMARY

The basis of morphological diagnostics lymph nodes reactive changes is the correlation between stages of immunological response, and spectrum of morphological zone’s reaction with revealing different morphological types of reactions. Extrafollicular B-cell activation is discussed. Granulomatous lymphadenitis with microabscesses can be divided according to the type B- and T-cell activation. The recommendations concerning pathological report for fulfilling clinical algorithm to research etiology of lymphadenopathy are proposed.

morphology, immunophenotype, reactive changes of lymph node, B- and T-cell activation.

N.N. Blokhin Cancer Research Center, RAMS, Moscow Контакты: [email protected]

А.М. Ковригина

В основу морфологической диагностики реактивных изменений лимфоузлов положен принцип соотношения стадий иммунного ответа и спектра реакций морфофункциональных зон лимфоузла при лимфа-денопатиях различной этиологии с выделением различных морфологических типов реакций. Рассматривается вопрос экстрафолликулярной В-клеточной активации. Гранулематозные лимфадениты с микроабсцессами предложено разделять по типу В- или Т-клеточной лимфоидной активации. В статье содержатся рекомендации по формулировке патологоанатомического ответа при реактивных изменениях лимфоузлов в целях последующей реализации клинического алгоритма по выявлению возможного этиологического фактора лимфаденопатии.

Ключевые слова

морфология, иммунофенотип, реактивные изменения, лимфатический узел, В- и Т-клеточная активация.

Лимфаденопатия (увеличение лимфоузлов более 1,0-1,5 см, паховых - более 2,0 см) - клинический признак, требующий комплексного обследования, который включает сбор клиникоанамнестических данных, констатацию локализации и распространенности процесса (локальная, регионарная, генерализованная лимфаденопатия), фи-зикальные характеристики, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Увеличение лимфоузлов может быть вызвано различными факторами:

1) иммунный ответ В- и/или Т-кле-ток с реакцией соответствующих морфофункциональных зон. При морфологическом исследовании биопсийного материала лимфоузла - реактивный характер изменений;

2) инфекция: вирусная, бактериальная, грибковая. При морфологическом исследовании - реактивный характер изменений лимфоузла;

3) наличие субстрата опухоли лимфоидной и гемопоэтической ткани (неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, саркомы из антиген-

презентирующих фиробластиче-ских интерстициальных клеток);

4) метастатическое поражение.

Данная статья посвящена морфологической дифференциальной характеристике реактивных изменений лимфоузлов в ответ на антигенный стимул различной этиологии, что выражается в широком спектре морфологических реакций. Первым этапом морфологической диагностики является цитологическое исследование. Так, при получении гнойного содержимого при тонкоигольной пункционной биопсии лимфоузла показано бактериологическое исследование (чаще при гнойном содержимом выявляется стрептококковая, туберкулезная инфекция).

При цитологическом подозрении на наличие опухоли/лимфопролифе-ративного заболевания, или при пер-систирующей либо прогрессирующей лимфаденопатии, или значительном увеличении лимфоузла(ов) с учетом его локализации, физикальных характеристик и соответствующих клинических данных выполняется эксцизионная или инцизионная биопсия с морфо-

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

А. М. Ковригина

логическим, иммуногистохимическим и, возможно, ПЦР-исследованиями.

Морфологическая оценка изменений в лимфоузлах при лимфаденопатиях требует проведения дифференциальной диагностики между реактивными изменениями и злокачественным новообразованием - субстратом неходжкинской лимфомы с установлением ее варианта на основе классификации ВОЗ (2008), или лимфомы Ходжкина, или метастазом опухоли иного гистогенеза. Дифференциальная диагностика лимфом - сложная патоморфологическая проблема. Морфологическое заключение патологоанатома служит основой для осуществления терапевтом, онкологом/гематологом дальнейшего поиска этиологического фактора лимфаденопатии с последующим проведением дополнительных исследований (иммунологических, серологических, ПЦР-исследований) или является обоснованием для динамического наблюдения, повторной биопсии. Вместе с тем для успешной дифференциальной диагностики опухолевого поражения и неопухолевых процессов необходимо следовать принципам морфологической диагностики реактивных изменений лимфоузлов, что в отечественной литературе наименее освещено. Кроме того, реактивные изменения лимфоузлов - наименее изученная диагностическая проблема с точки зрения характеристики патологоанатомом возможного этиологического фактора, который может быть верифицирован при дальнейших лабораторных исследованиях.

При морфологическом исследовании ткани лимфоузла основополагающими принципами являются:

1) сохранность или нарушение гистоархитектоники лимфоузла;

2) при нарушении гистоархитектоники оценивается выраженность изменений, редукция/расширение той или иной морфофункциональной зоны, ее морфологический состав, что имеет дифференциально-диагностическое значение;

3) при субтотальном/тотальном стирании рисунка строения важен морфологический субстрат, особенности клеточного состава, в случае опухолевого поражения - топография (например, внутрисинусное расположение опухолевых клеток при крупноклеточной лимфоме, метастазе рака, меланомы), характер роста опухоли, наличие инфильтрации перинодальной ткани, опухолевых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах.

С целью провести параллель между морфологической картиной, реакцией различных морфофункциональных зон лимфоузла и иммунофенотипом клеток, участвующих в иммунном ответе на антигенный стимул (рис. 1), среди многообразия морфоиммунных реакций целесообразно выделить несколько стадий иммунного ответа с соответствующими им морфологическими изменениями. Этот подход чрезвычайно важен с точки зрения поиска ключевых морфологических признаков для дифференциальной диагностики реактивных изменений лимфоузлов и лимфом.

Рассмотрим взаимоотношение морфофункциональных зон лимфоузла, иммунофенотипа клеточных элементов соответствующей зоны и стадий иммунного ответа (В- и Т-клеточного).

I МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗОНА - ФОЛЛИКУЛЫ. В-КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Первичный (быстрый, транзиторный) иммунный ответ сопровождается продукцией антител с низкоаффинным IgM. I стадия В-клеточного ответа встречается после вакцинации, при аутоиммунной и вирусной этиологии лимфа-денопатии. Пик первичного ответа приходится в среднем

Зародышееый

Мантийная зона

Краевая зона мантии

| маргинальная)

Вторичный

фолликул

Паракортикэльная Корковая зона

Рис. 1. Морфофункциональные зоны лимфоузла

на 4-е сутки после антигенного стимула. При антигенном воздействии в иммунном ответе первыми реагируют зрелые наивные В-клетки паракортикальной зоны, участвующие в Т-клеточном иммунном ответе путем презентации антигена непосредственно Т-клеткам. В свою очередь, в участках паракортикальной зоны лимфоузла, богатых ин-тердигитирующими дендритическими клетками (анти-генпрезентирующими клетками), наивные В-клетки начинают пролиферировать в процессе опосредованной Т-клетками экстрафолликулярной В-клеточной активации. Это приводит к появлению в расширенной паракортикальной зоне экстрафолликулярных крупных бластных клеток с морфологией центробластов, иммунобластов, короткоживущих плазматических клеток. Происходит активация В-клеток, не прошедших этап фолликулярной диф-ференцировки, с соответствующим иммунофенотипом: CD20+, CD79a+, PAX5+, IgM+, CD27-, CD30-, IgG-, CD138-, MuM.1-.1

Вторичный иммунный ответ формируется к 8-10-м суткам после антигенного стимула с участием клеток светлого зародышевого центра фолликулов. В клетках светлых зародышевых центров фолликулов происходят соматические гипермутации, что приводит к формированию высокоаффинного В-клеточного рецепторного аппарата. В результате фолликулярной дифференцировки и селекции появляются долгоживущие плазматические клетки, эффекторные клетки, в которых происходит переключение классов иммуноглобулинов - IgM/lgD/lgG - клеток памяти. Зрелые плазматические клетки в физиологических условиях не экспрессиру-ютIgD, IgE.

Следует напомнить, что в корковой зоне лимфоузла различают первичные и вторичные фолликулы. Первичные фолликулы являются небольшими плотными четко очерченными скоплениями мелких лимфоидных клеток преимущественно с округло-овальными ядрами, расположенными среди каркаса фолликулярных дендритических клеток (CD21+, CD23+, CD35+). Клетки первичных фолликулов экспрессируют CD19, CD20, CD22, BCL-2, IgM, IgD и не экспрессируют IgG. При воздействии антигенного стимула и формировании вторичного фолликула клетки первичных фолликулов оттесняются к периферии и формируют BCL-2-позитивную зону мантии (см. рис. 1). Клетки центров вторичных фолликулов экспрессируют CD10, BCL-6, в пределах светлых зародышевых центров отмечается высокий уровень экспрессии маркера пролиферативной активности Ki-67. Каркас вторичных фолликулов сформирован четко очерченной, хорошо организованной сетью фолликулярной дендритической клетки (ФДК). Маргинальная зона фолликулов, как правило, не видна; она хорошо визуализируется в пейеровых бляшках подвздошной кишки, селезенке, брыжеечных лимфоузлах в виде внешнего

Клиническая онкогематология

Рис. 2. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика различных стадий В-клеточного иммунного ответа: а - экстрафолликулярная В-клеточная активация. Фолликул с нешироким центром размножения (внизу справа). Парафолликулярно в паракортикальной зоне дискретно расположены крупные клетки. Окраска гематоксилином и эозином; б - экстрафолликулярная В-клеточная активация. В паракортикальной зоне дискретно расположены крупные клетки с морфологией центробластов и иммунобластов. Окраска гематоксилином и эозином; в - фолликулярная гиперплазия. Фолликулы с выраженными светлыми зародышевыми центрами разных формы и размера с отчетливой зоной мантии. Окраска гематоксилином и эозином; г - крупные клетки, расположенные парафолликулярно, экспрессируют CD138. Иммуноферментный метод; д - крупные клетки, расположенные в паракортикальной зоне, экспрессируют CD30. Иммуноферментный метод

ободка фолликула, прилежащего к зоне мантии. Отметим, что BCL-2-позитивны первичные фолликулы и зона мантии вторичных фолликулов (см. рис. 1.).

Морфологическим выражением II стадии В-клеточного иммунного ответа является фолликулярная гиперплазия (рис. 2, в).

При хроническом персистирующем иммунном ответе фолликулярная гиперплазия сохраняется длительное время. В таких случаях центры фолликулов достаточно монотонны по клеточному составу, «истощены», количество центробластов невелико, могут отсутствовать макрофаги с признаками фагоцитоза апоптотических телец. Эти особенности персисти-рующей иммунной реакции приводят к необходимости диф-

ференциальной диагностики фолликулярной гиперплазии и фолликулярной лимфомы (табл. 1).

Третичный В-клеточный иммунный ответ обусловлен пролиферирующими В-клетками памяти и популяцией эф-фекторных клеток. III стадия В-клеточного иммунного ответа характерна для бактериальной природы антигенного воздействия. В-клетки имеют иммунофенотип: PAX5-, CD20+/-, CD79a+ (слабо), IgG+, Ki-67+, CD27+, MuM.1+, CD138+ (рис. 2, г), часть экстрафолликулярных бластных В-клеток (в основном иммунобластов) может экспрессировать CD30 (рис. 2, д).

Морфологически расширение паракортикальной зоны носит название иммунобластного лимфадени-

А. М. Ковригина

Таблица 1. Морфологическая и иммуногистохимическая дифференциальная диагностика фолликулярной гиперплазии и фолликулярной лимфомы

Гистологические признаки Фолликулярная гиперплазия Фолликулярная лимфома

Гистоархитектоника лимфоузла Сохранена Нарушена

Синусный гистиоцитоз Часто Нет

Зародышевые центры Видна интерфолликулярная зона Плотная «упаковка» фолликулов

Очерченность Почти всегда С нечеткими границами

Размер и форма Разнообразны Мономорфны

Мантийная зона Хорошо выражена Неотчетлива или узкая

Зональность Часто Отсутствует

Перинодальная ткань Редко Часто

Фигуры митозов Частые Редкие

Центроциты Мало Много

Центробласты Много Обычно мало

Макрофаги Обилие Как правило, отсутствуют

Фиброз Как правило, отсутствует (в паховом лимфоузле часто присутствует) Иногда

Интерфолликулярно

Плазматические клетки Часто Редко

Иммунобласты Иногда Нет

Гранулоциты Иногда Нет

Эозинофильные лейкоциты Могут встречаться Могут встречаться

Тучные клетки Могут встречаться Могут встречаться

Иммуногистохимические признаки

Ki-67 (пролиферативная активность) Высокая (около 70%) Низкая/умеренная (в среднем 10-30% I-II степени)

ФДК (CD21+, CD23+) Организованная сеть Организованная сеть

BCL-2 Негативен В 75-90% случаев позитивен

t(14;18) До 15% случаев позитивны В большинстве случаев (около 85%) позитивна

ПЦР Редко позитивная Позитивная

та (рис. 2, а, б) и включает в себяI (до фолликулярной дифференцировки) и III стадии (постфолликулярная дифференцировка) В-клеточного иммунного ответа с явлениями экстрафолликулярной В-клеточной активации. На светооптическом уровне I и III стадии иммунного ответа практически неотличимы: признаки фолликулярной гиперплазии отсутствуют, паракортикальная зона (с преобладанием Т-клеток) резко расширена, в ней среди мелких лимфоидных клеток встречаются дискретно расположенные крупные клетки с морфологией цен-тробластов и иммунобластов, присутствуют плазматические клетки, нередко - мастоциты (тучные клетки). Фолликулы немногочисленны, среди них преобладают первичные фолликулы, имеются отдельные фолликулы с неширокими центрами размножения.

II МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗОНА - ПАРАКОРТИКАЛЬНАЯ ЗОНА. Т-КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Зоной реализации Т-клеточного звена приобретенного иммунитета в лимфоузле является паракортикальная зона - II морфофункциональная зона лимфоузла (рис. 3). Клеточный состав паракортикальной зоны:

Два типа клеток: мелкие лимфоидные клетки с округло-овальными ядрами (преобладают) и крупные клетки с морфологией центробластов и иммунобластов. Мелкие лимфоидные клетки - преимущественно Т-клетки, в том или ином количестве присутствуют В-клетки (экстрафолликулярная активация). Встречаются отдельные двуядерные иммунобласты, напоминающие клетки Березовского-Штернберга.

Мало или отсутствуют лимфоидные клетки среднего размера. Это важный морфологический признак при проведении дифференциальной диагностики с периферическими Т-клеточными лимфомами.

III МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗОНА _ МЕДУЛЛЯРНЫЕ ТЯЖИ

Медуллярные тяжи содержат лимфоидные клетки, большое количество поликлональных плазматических клеток:

к+, А+, CD20+, CD45-/+, CD79a+, CD138+, BCL-6-, MuM.1+, PAX5-, BoB.1-; могут присутствовать иммунобласты CD20+, CD30+/-.

IV МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗОНА _ СИНУСЫ

Синусы выстланы CD31+ («литториальными») клетками. В просвете - гистиоциты CD68+, лимфоциты, могут встречаться гранулоциты, плазмоциты, иммунобласты.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ РЕАКЦИЙ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ И НЕОПУХОЛЕВЫЕ ЛИМФАДЕНОПАТИИ, СООТВЕТСТВУЮЩИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫМ ЗОНАМ

I. Фолликулярная гиперплазия

К данному морфологическому типу реакции лимфоузла относятся следующие неопухолевые поражения/реактивные изменения с установленными или неизвестными этиологическими факторами:

1) фолликулярная гиперплазия (неспецифическая/идиопа-тическая);

2) фолликулярная гиперплазия при ревматоидном артрите;

3) фолликулярная гиперплазия при ВИЧ-инфекции;

4) фолликулярная гиперплазия при ранней стадии бактериальной инфекции;

5) гиперплазия мантийной зоны: неспецифическая и/или при болезни Кастлмана (Castleman), гиалиново-васкулярный вариант. Болезнь Кастлмана, плазмоклеточный вариант;

6) фолликулярная гиперплазия при сифилисе;

7) фолликулярная гиперплазия при болезни Кимуры (Kimura).

Клиническая онкогематология

Морфология реактивных изменений лимфоузлов

Рис. 3. Паракортикальная зона лимфоузла. Дискретно расположенные интердигитирующие дендритические клетки с перицеллюлярными просветлениями создают впечатление крапчатости, картину «изъеден-ности молью». Окраска гематоксилином и эозином

В зависимости от выраженности реакции той или иной морфофункциональной зоны (клинически - различные этапы развития лимфаденопатии) морфологический субстрат при неопухолевой лимфаденопатии может относиться к различным морфологическим типам реакций.

В качестве примера рассмотрим болезнь Кимуры, впервые описанную в 1948 г.2 Болезнь Кимуры - хроническое заболевание инфекционно-аллергической природы, характеризующееся глубокими солитарными опухолеподобными инфильтратами, которые локализуются в основном в области головы и шеи с вовлечением больших слюнных желез, подкожной жировой клетчатки. Встречается в молодом и зрелом возрасте (возрастной диапазон 27-40 лет), преобладают пациенты мужского пола (соотношение мужчин/женщин - 3:1). Наиболее часто данное заболевание диагностируется у жителей Азии (Китай, Япония). Характерны эозинофилия крови, повышенный уровень IgE в сыворотке крови. Болезнь Кимуры следует отличать от ангиолимфоидной гиперплазии с эозинофилией (ALHE), которая ограничена дермой (син.: эпителиоидная гемангиома).3 При болезни Кимуры морфологическая картина может быть отнесена к морфологическому типу фолликулярной гиперплазии или при сочетании реакций двух морфофункциональных зон (фолликулярной гиперплазии с расширением паракортикальной зоны) - к смешанному морфологическому типу.

Морфологическая основа диагноза - изменения в фолликуле:

2) в паракортикальной зоне - пролиферация сосудов вену-лярного типа, большое количество эозинофильных лейкоцитов, плазматические клетки, мастоциты;

3) характерен фиброз стромы (рис. 4).

I морфологический тип реакции лимфоузла предполагает дифференциальную диагностику практически со всеми вариантами мелкоклеточных В-клеточных лимфом с нодулярным или нодулярнодиффузным ростом. При лимфоме из клеток маргинальной зоны, лимфоме из клеток мантии, лимфоцитарной лимфоме нодулярный рост формируется за

счет колонизации опухолевыми клетками предсуще-ствующих фолликулов. Дифференциальная диагностика фолликулярной гиперплазии и фолликулярной лимфомы представлена в табл. 1. Фолликулярную гиперплазию с наличием прогрессивно трансформированных центров размножения следует дифференцировать с нодулярным лимфоидным преобладанием лимфомы Ходжкина.

II. Паракортикальная гиперплазия (интерфолликулярная/ субтотально диффузная)

Данный морфологический тип реакции отмечается при следующих неопухолевых поражениях/состояниях:

1) вирусные лимфадениты (вирус Эпштейна-Барр, герпесвирус, цитомегаловирус);

2) поствакцинальная реакция;

3) гиперчувствительность к лекарственным препаратам;

4) болезнь Кикуши (Kikushi);

6) экстрафолликулярная В-клеточная активация (вирусная, бактериальная инфекция, аутоиммунные процессы; см. типы иммунных реакций).

Остановимся подробнее на лимфаденопатии, связанной с EBV-инфекцией (вирус Эпштейна-Барр). Около 90% взрослого населения инфицировано EBV Первичная инфекция обычно бессимптомна у детей. При вирусном контакте в подростковом возрасте, у молодых взрослых примерно в 30% случаев отмечается синдром инфекционного мононуклеоза. Показано, что лимфаденопатия, связанная с EBV-инфекцией, может возникнуть в старшей возрастной группе, что важно помнить при клиническом подозрении на лимфому и проведении морфоиммуногистохимической дифференциальной диагностики с бластными лимфомами.4 Доказано, что при инфекционном мононуклеозе EBV, относящийся к семейству герпесвирусов 4-го типа, является этиологическим фактором лимфаденита.5 Известно, что вирус инфицирует эпителиальные клетки и В-клетки слизистой оболочки ротоглотки. Необходимым кофактором при поражении В-клеток является экспрессия ими главного комплекса гистосовместимости (MHC) II класса. В течение 1 -й недели иммунного ответа происходит активация и пролиферация В-клеток, что сопровождается секрецией антител - фаза гуморального ответа. В течение 2-й недели активируются Т-клетки (CD8 > CD4): цитотоксические лимфоциты и клетки-киллеры - это фаза клеточного иммунного ответа. Высвобождение большого количества воспалительных медиаторов и цитокинов обусловливает харак-

Рис. 4. Болезнь Кимуры. Фиброз стромы лимфоузла. Окраска гематоксилином и эозином

А. М. Ковригина

терные для инфекционного мононуклеоза клинические симптомы.

Морфологически при EBV-инфекции происходит массивное субтотально-диффузное расширение паракортикальной зоны за счет выраженной пролиферации крупных клеток с морфологией иммунобластов, плазмобластов, экспрессирующих IgG+ (рис. 5, а), LMP1+ с примесью плазмоцитов, эозинофильных лейкоцитов, расположенных среди мелких лимфоидных клеток (Т-клеток). Крупные клетки с морфологией иммунобластов экспрессируют CD20, однако иммуногистохимическая реакция с CD20 носит гетерогенный характер, т.к. плазмобласты CD20-негативны (рис. 5, б). В клеточной фазе иммунного ответа количество бластных форм В-клеток уменьшается, преобладают мелкие Т-клетки, обладающие «киллерными» функциями. Выражены морфологические признаки апоптоза. Часто в гистологическом препарате можно видеть фокусы некроза или субтотальный/тотальный некроз лимфоузла. Как правило, имеются признаки перикапсу-лита. В просвете синусов видны гистиоциты, иммунобласты, плазмоциты, мелкие лимфоидные клетки. Учитывая наличие значительного количества крупных бластных клеток с морфологией иммунобластов, плазмобластов, в т.ч. расположенных в виде скоплений, дифференциальная диагностика проводится с агрессивными (бластными) лимфомами. В плане дифференциальной диагностики с крупноклеточными лимфомами морфологу следует обратить особое внимание на наличие отдельных сохранных предсуществующих фолликулов при инфекционном мононуклеозе. При постановке диагноза необходимо учитывать комплекс клинико-лабораторных данных, в частности данные серологического и ПЦР-исследований на наличие EBV-инфекции (VCA IgM+, VCA IgG+, EA+, EBNA+). При иммуногистохимическом исследовании можно обнаружить LMP1, использовать реакцию гибридизации in situ для выявления EBER.

II морфологический тип реакции лимфоузла предполагает проведение дифференциальной диагностики с крупноклеточными лимфомами с интерфолликулярным/субтотальным ростом, лимфомой Ходжкина (классические варианты - богатый лимфоцитами, смешанно-клеточный). Следует обратить внимание, что при экстрафолликулярной В-клеточной активации парафолликулярно и в паракортикальной зоне могут присутствовать крупные клетки с морфологией иммунобластов, двуядерные иммунобласты, что требует проведения дифферен-

Рис. 5. Инфекционный мононуклеоз:

а - экспрессия крупными бластными клетками IgG. Иммуноферментный

циальной диагностики с клетками Ходжкина и Березовского-Штернберга - лимфомой Ходжкина. Необходимо особо подчеркнуть, что при сохранной гистоархитектонике обнаружение одной крупной клетки в расширенной мантийной зоне фолликула или в паракортикальной зоне, напоминающей клетку Ходжкина или клетку Березовского-Штернберга, не может служить достаточным основанием для диагноза лимфомы Ходжкина. В гистологическом препарате следует искать очаговый инфильтрат или фокус, характеризующий свойственное для лимфомы Ходжкина полиморфно-клеточное микроокружение (морфологическое выражение цитокиновой реакции) с наличием морфологических признаков фиброза, среди которого дискретно или в виде скопления расположены крупные опухолевые клетки.

III. Синусный гистиоцитоз

Данный морфологический тип реакции может встречаться при следующих неопухолевых состояниях:

1) эффект лимфангиографии, вызывающий синусный гистиоцитоз;

2) регионарный по отношению к опухоли или очагу инфекции лимфатический узел;

3) болезнь Розаи-Дорфмана (Rosai-Dorfman);

4) болезнь Уиппла (Whipple).

Рассмотрим данный морфологический тип реакции на примере болезни Розаи-Дорфмана. На практике нередка гипердиагностика этого заболевания, в частности, явления выраженного синусного гистиоцитоза (в просвете синусов - гистиоциты, мелкие лимфоидные клетки с той или иной примесью плазмоцитов, гранулоцитов) ошибочно диагностируются как болезнь Розаи-Дорфмана. Этиологический фактор достоверно не установлен. Чаще заболевание отмечается у детей, подростков, молодых взрослых, медиана возраста составляет около 20 лет. Как правило, симметрично поражаются шейные лимфоузлы, однако иногда наблюдается генерализованная лимфаденопатия. Заболевание может вовлекать кожу, мягкие ткани, верхние дыхательные пути, кости, молочные железы, ЖКТ, ЦНС.6-9 При болезни Розаи-Дорфмана синусы лимфоузла, в т.ч. медуллярные, перерастянуты за счет крупных клеток с пузырьковидными ядрами, широкой слабоэозинофильной вакуолизированной цитоплазмой, экспрессирующих S-100 и целый ряд гистиоцитарных/макрофагальных маркеров CD4, CD11c, Cd14, CD68, CD163, MAC 387. Отмечаются явления

метод; б - гетерогенная экспрессия CD20. Иммуноферментный метод

Клиническая онкогематология

Морфология реактивных изменений лимфоузлов

Рис. 6. Болезнь Розаи-Дорфмана:

а - лимфоидная ткань редуцирована за счет перерастянутых синусов, выполненных крупными светлыми клетками. Окраска гематоксилином и эозином; б - явления эмпериполеза. Окраска гематоксилином и эозином

эмпериполеза (внутрицитоплазматические включения мелких лимфоидных клеток, плазмоцитов, гранулоцитов) (рис. 6). Корковая и паракортикальная зоны лимфоузла редуцированы.

III тип морфологической реакции лимфоузла следует дифференцировать с крупноклеточными лимфомами с внутрисинусным расположением, метастазами рака, меланомы.

IV. Смешанный тип реакции

Смешанный морфологический тип реакции лимфоузла, обусловленный сочетанием реакции двух морфофункциональных зон или более, отмечается при следующих неопухолевых поражениях с установленной или неизвестной этиологией:

1) смешанная гиперплазия;

2) токсоплазмоз;

3) гранулематозные лимфадениты: бактериальные инфекции (в т.ч. иерсиниоз, болезнь кошачьих царапин, хлами-диоз, саркоидоз, туберкулез), грибковые инфекции;

4) саркоидные реакции;

5) дерматопатический лимфаденит;

6) системная красная волчанка;

7) болезнь Кимуры (при сочетании фолликулярной гиперплазии и расширения паракортикальной зоны);

8) болезнь Кикуши.

Остановимся подробнее на морфологической характеристике болезни Кикуши (син.: гистиоцитарный некротизирующийся лимфаденит). Описана независимо друг от друга M. Kikushi10 и Y. Fujimoto и соавт.11 Наибольшая частота заболевания зарегистрирована в странах Азии. Чаще болеют молодые женщины. Среди клинических признаков - лим-фаденопатия с вовлечением шейных лимфоузлов, реже отмечается поражение подмышечных, паховых лимфоузлов. Иногда клиническая картина характеризуется генерализованной лимфаденопатией.12 Лабораторные данные не позволяют исключить опухолевую природу лимфаденопатии: может наблюдаться лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз, анемия, нейтропения. В качестве этиологического фактора предполагались цитомегаловирус, герпесвирус 4-го типа (EBV), герпесвирус 6-го, 8-го типов (саркома Капоши - ассоциированный вирус). Вопрос об этиологии заболевания в настоящее время окончательно не решен.

При гистологическом исследовании рисунок лимфоузла нарушен. Фолликулы редуцированы, паракортикальная зона резко расширена. Лимфатический узел имеет «пят-

нистый» рисунок строения за счет субкапсулярных и интерфолликулярных многочисленных очагов некротизированной ткани различного размера, иногда сливающихся между собой.13 Выделяют несколько морфологических типов болезни Кикуши: пролиферативный (син.: лим-фогистиоцитарный), некротический и ксантомный. При большом увеличении эти очаги выглядят хорошо очерченными участками кариорексиса (признаки апоптоза), эозинофильного детрита (отложение фибриноида), окруженными гистиоцитами с признаками фагоцитоза (рис. 7). Среди гистиоцитов и макрофагов присутствуют клетки с эксцентричными серповидными ядрами (CD68+, миело-пероксидаза+), при ксантомном варианте преобладают пенистые макрофаги. Как правило, отсутствуют нейтро-фильные и эозинофильные гистиоциты; В-клетки, в т.ч. плазматические клетки, немногочисленны. В ткани лимфоузла могут присутствовать скопления плазмоцитоидных моноцитов (ранее такие клетки назывались плазмоцитоид-ными Т-клетками). Плазмоцитоидные моноциты - клетки среднего размера с округло-овальными, слегка эксцентрически расположенными ядрами, содержащими 1-3 маленьких ядрышка, с широкой светлой цитоплазмой. Иммунофенотип плазмоцитоидных моноцитов: CD2+, CD4 + , CD43 + , CD68 + , лизоцим - .14 Подчеркнем, что плазмоци-

Рис. 7. Болезнь Кикуши. Очаг некроза, представленный эозинофильным детритом, апоптотическими тельцами с большим количеством макрофагов/гистиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином

А. М. Ковригина

тоидные моноциты наиболее часто встречаются при болезни Кикуши, туберкулезе, ангиофолликулярной гиперплазии (болезнь Кастлмана).

Дифференциальная диагностика почти всегда требует исключения системной красной волчанки. Для гистологической картины реактивных изменений лимфоузла при системной красной волчанке характерны многочисленные плазмоциты, нейтрофильные лейкоциты, а также гематоксилиновые тельца в зонах некроза, признаки васкулита.

Гранулематозные лимфадениты с микроабсцессами

Как указано выше, к смешанному морфологическому типу реакции относятся гранулематозные лимфадениты, которые по сути являются морфологическим проявлением иммунной реакции гиперчувствительности IV типа, опосредованной Т-клетками. Многообразие гранулематозных лимфаденитов с соответствующими этиологическими факторами можно классифицировать по принципу преобладания того или иного иммунофенотипа лимфоидных клеток, окружающих гранулемы, т.е. иммунной реакции лимфоузла с признаками В- или Т-клеточной лимфоидной активации.

В-клеточная активация:

Иерсиниоз - мезентериальные лимфоузлы.

Хламидиоз - пахово-подвздошная область.

Болезнь кошачьих царапин - шейные, подмышечные, паховые лимфоузлы (рис. 8).

Т-клеточная активация:

Саркоидоз - преимущественно внутригрудные лимфоузлы (рис. 9).

Туберкулез - нередко шейные, внутригрудные лимфоузлы, могут быть различные локализации.

Туляремия - подмышечные, паховые лимфоузлы.

Грибковые инфекции - различная локализация.

Хроническое гранулематозное заболевание в детском возрасте.

Атипичная микобактериальная инфекция.

Дифференциальная диагностика смешанного морфологического типа реакции лимфоузла проводится с Т-клеточными лимфомами из клеток разного размера, В- и Т-крупноклеточными лимфомами, классической лимфомой Ходжкина.

Рис. 8. Болезнь кошачьих царапин. Эпителиоидноклеточная гранулема с микроабсцессом. Явления В-клеточной активации. Реакция с CD20. Иммуноферментный метод

Рис. 9. Саркоидоз. Т-клетки инфильтрируют эпителиоидноклеточную гранулему. Реакция с CD3. Иммуноферментный метод

Рис. 10. Токсоплазмоз. Триада морфологических признаков: в краевом синусе - моноцитоидные В-клетки, явления фолликулярной гиперплазии с выраженными признаками фагоцитоза, инфильтрация фолликулов эпи-телиоидноклеточными кластерами. Окраска гематоксилином и эозином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, соотнесение выраженности реакции той или иной морфофункциональной зоны лимфоузла со стадией и

типом иммунного ответа, клеточным составом и иммунофенотипом участвующих в иммунном ответе клеточных элементов служит основополагающим фактором для дифференциальной диагностики реактивных изменений лимфоузла.

Клиническая онкогематология

Морфология реактивных изменений лимфоузлов

Кроме того, одним из базовых принципов дифференциальной диагностики реактивных изменений является, по нашему мнению, выявление В- или Т-клеточной лимфоидной активации при гранулематозных лимфаденитах.

В заключение целесообразно подчеркнуть, что в патологоанатомической практике крайне важно использовать единую терминологию. Морфологический термин «лимфаденит» характеризует воспалительный процесс в лимфоузле гнойной, бактериальной, вирусной, грибковой этиологии, т.е. применяется как морфологическая характеристика клинического понятия лимфаденопатии с установленной этиологией/инфекционным возбудителем. Морфологически в лимфоузле присутствует соответственно острое, хроническое (продуктивное) или гранулематозное воспаление; могут отмечаться некрозы, микроабсцессы. В остальных случаях в морфологическом заключении следует употреблять термин «реактивные изменения лимфоузлов».

В целом морфологическое заключение должно содержать полную информацию, которая позволит клиницисту осуществить дальнейший поиск этиологического фактора лимфаденопатии. Следует считать недопустимым патоморфологическое заключение «неспецифический (гранулематозный, острый, подострый, хронический) лимфаденит» вместо патоморфологического описания. Морфологическое заключение должно содержать следующие пункты:

1) характеристика сохранной или нарушенной гистоархитектоники;

2) наличие фолликулов с/без светлых зародышевых центров, клеточный состав центров фолликулов;

3) характеристика паракортикальной зоны - выраженность, пролиферация сосудов посткапил-лярного/венулярного типа, клеточный состав;

4) наличие синусов, клеточный состав;

5) наличие или отсутствие некрозов, эпителиоид-ных клеток (кластеров, гранулем), их расположение;

6) характеристика капсулы, наличие/отсутствие ее инфильтрации;

7) инфильтрация перинодальной ткани.

На основе морфологических признаков патоморфолог должен сделать заключение о лимфадените с указанием наиболее вероятного этиологического фактора (инфекци-

онного? аутоиммунного? генеза, идиопатическая лимфаде-нопатия?). Этиологический фактор в среднем устанавливается при патоморфологическом исследовании в 20-40% случаев.

В случае реактивных изменений лимфоузла должно быть дано заключение о преобладающем морфологическом типе реакции: фолликулярная гиперплазия, паракортикальная гиперплазия, гранулематозная реакция, синусный гисти-оцитоз, смешанный тип, что позволит клиницисту/гемато-логу/онкологу корректировать дальнейший поиск этиологии лимфаденопатии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Brighenti A., Andrulis M., Geissinger E. et al. Histopathol. 2005; 47: 90-100.

2. Kimura T., Yoshimura S., Ishikawa E. On the unusual granulation combined with hyperplastic changes of lymphatic tissue. Trans. Soc. Pathol. Jpn. 1948; 37: 179-80.

3. Googe P. B., Harris N.L., Mihm M.C. Kimura’s disease and angiolym-phoid hyperplasia with eosinophilia: two distinct histopathological entities. J. Cu-tan. Pathol. 1987; 14: 263-71.

4. Horwitz C. A., Henle W., Henle G. et al. Clinical and laboratory evaluation of elderly patient with heterophil-antibodypositive infectious mononucleosis. Report of seven patients, age 40-78. Am. J. Med. 1978; 61: 333-9.

5. Cohen J. I. Epstein-Barr virus infection. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 481-92.

6. Rosai J., Dorfman R.F. Sinus histiocytosis with massive lymphadenopa-thy: a pseudolymphomatous benign disorder. Analysis of 34 cases. Cancer 1972; 30: 174-88.

7. Wenig B. M., Abbodanzo S. L., Childers E. L. et al. Extranodal sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease) of the head and neck. Hum. Pathol. 1993; 24: 483-92.

8. Lauwers G. Y., Perez-Atayde A., Dorfman R. F. et al. The digestive system manifestations of Rosai-Dorfman disease (sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy): review of 11 cases. Hum. Pathol. 2000; 31: 380-5.

9. Purav P., Ganapathy K., Mallikarjuna V. S. et al. Rosai-Dorfman disease of the central nervous system. J. Clin. Neurosci. 2005; 12: 656-9.

10. Kikushi M. Lymphadenitis showing focal reticulum cell hyperplasia with nuclear debris and phagocytosis. Nippon Ketsueki Gakkai Zasshi. 1972; 35: 37980.

11. Fujimoto Y., Lojima Y., Yamaguchi K. Cervical subacute necrotizing lymphadenitis. A new clinicopathological entity. Naika 1972; 20: 920-7.

12. Lin H.C., Su C. Y., Huang C. C. et al. Kikuchi’s disease: a review and analysis of 61 cases. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2003; 128: 650-3.

13. Ковригина А. М., Пробатова Н. А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007: 214.

14. Ferry J., Harris N. Atlas of lymphoid hyperplasia and lymphoma. Philadelphia: W.B. Saunders, 1997: 52.

15. Camacho F.I., Garcia J. F., Sanchez-Verde L. et al. Unique phenotypic profile of monocytoid B-cells. Am. J. Pathol. 2001; 158; 1363-9.

16. Anagnostopoulos I., Hummel M., Falini B. et al. Epstein-Barr virus infection of monocytoid B-cells proliferates. Am. J. Surg. Pathol. 2005; 29: 595-601.

Реактивный лимфаденит (воспаление лимфатических желез) - это несамостоятельное заболевание. Данный патологический процесс является сопутствующим симптомом различных болезней, как бактериальной, так и вирусной этиологии.

Реактивный лимфаденит характеризует начальную фазу (реактивную) нарушений, в виде первичной реакции на очаг инфекции в организме человека.

Лечение самого лимфаденита не будет эффективным без определения точной причины, вызвавшей патологическое состояние.

Что такое реактивный лимфаденит

Реактивный лимфаденит - это часть общей цепочки болезненных изменений, протекающих практически бессимптомно. Соответственно реактивное изменение в лимфоузлах является начальным проявлением заболевания, первым признаком борьбы организма с инфекцией.

Например, при латентной форме туберкулёза (скрытой), возбудитель (палочка Коха) может пребывать в неактивной фазе долгое время. Он может полностью нейтрализоваться защитными силами организма, не причинив никакого вреда человеку.

Однако, в результате, часто, целого ряда негативных воздействий, спящая инфекция может активизироваться. Тогда с большой вероятностью первыми примут на себя удар лимфатические узлы как неотъемлемая часть иммунной системы.

Провоцировать появление реактивного лимфаденита могут следующие факторы:

• Хроническое воспаление.
• Низкий иммунитет.
• Частые простуды.
• Переохлаждение.
• Долгое пребывание в душном непроветриваемом помещении.
• Нехватка солнечного света.
• Хроническое эмоциональное перенапряжение, сильный стресс, могут запустить механизмы дремлющей инфекции, например, палочки Коха при туберкулёзе.
• Неполноценное питание, монодиеты.
• Частое переутомление.
• Малоподвижный образ жизни.
• Вредные привычки (злоупотребление алкоголем, курение).
• Авитаминоз.
• Нередко реактивный лимфаденит проявляется у детей до 6-ти лет по причине незрелого иммунитета, как реакция на любой очаг воспаления в организме ребёнка. Это может быть ринит, отит и острые респираторные вирусные инфекции.

Клинические проявления реактивного лимфаденита

Реактивное воспаление в лимфоузлах - это сопутствующий симптом того или иного заболевания.

Часто зона воспалённых лимфоузлов указывает на локальный патологический процесс в этой же области, то есть, находится рядом, вблизи очага воспаления.

Начальным признаком реактивного лимфаденита выступает реактивная лимфаденопатия, как самая первая реакция организма в ответ на инфекцию.

Проявляться она может увеличением разного количества лимфоузлов и слабовыраженной их болезненностью.

Оставленный без внимания данный патологический процесс усугубляется лимфаденитом, распознать, который можно по следующим признакам:

• Увеличение, припухлость лимфоузлов.
• Лимфатические железы при пальпации и давлении на них болезненны.
• Отёк и покраснение кожного покрова над поражёнными лимфоузлами.
• Железы не спаяны с кожей и между собой, плотные на ощупь.

В зависимости от факторов запустивших развитие реактивного лимфаденита он может сопровождаться следующими проявлениями:

• Общая слабость.
• Повышенная или субфебрильная (37° С) температура тела.
• Головная боль.
• Нарушение сна.
• Кашель.
• Ринит.

Важно! При появлении сильной боли в области одного лимфатического узла или целой их группы, повышении температуры тела больше чем 38,5° С, учащённого дыхания и сердцебиения (признаки гнойного лимфаденита), необходимо в срочном порядке обратиться к врачу

Дело в том, что при реактивной лимфаденопатии после лечения основного заболевания, лимфатические узлы практически всегда приходят в норму самостоятельно.

Однако если первичная патология останется без соответствующей терапии или лечение будет недостаточным, процесс может осложниться болезненными изменениями в самих лимфатических железах.

В данном случае может иметь место разрастание лимфоидной ткани, с развитием реактивной гиперплазии в лимфатических узлах, с нарушением их функции.

Это может стать причиной их нагноения или распространения инфекции на близ лежащие ткани и весь организм человека.

Какие заболевания и состояния могут сопровождаться реактивным воспалением лимфатических желез

Реактивный лимфаденит может сопровождать такие заболевания, как:

• Туберкулёз. Часто воспаляются околоушные и подмышечные узлы. Также может иметь место и лимфаденопатия шейных лимфоузлов.
• Ангина.
• Тонзиллит.
• Патологический процесс в ротовой полости (кариес, стоматит).
• Острый мастит, спровоцированный бактериями стафилококка и стрептококка.
• СПИД.
• Сифилис.
• Заболевания женской и мужской мочеполовой системы. Например, гиперпластические (разрастание тканей). Аномальные изменения слизистой оболочки матки (полипы, гиперплазия эндометрия). У женщины часто проявляются увеличением паховых лимфоузлов.
• Энтероколит.
• Грипп.
• Отит.
• Синусит.
• Прорезывание зубов у грудничков.
• Аденоидит у детей.
• Бубонная чума.

К какому специалисту следует обратиться при увеличении или воспалении лимфатических узлов без видимой на то причины

Реактивная гиперплазия лимфатических узлов опасна тем, что может проходить незаметно для пациента.

При общей слабости, повышенной утомляемости, субфебрильной температуре тела, потливости, а также при любом недомогании необходимо обратить внимание на лимфатические узлы.

При их увеличении, болезненности во время пальпации, в первую очередь необходимо обратиться к врачу терапевту.

После обследования, доктор может дать направление к таким специалистам, как:

• Уролог.
• Гинеколог.
• Стоматолог.
• Гастроэнтеролог.
• Инфекционист.
• Маммолог.
• Хирург.

Какие исследования может назначить врач

При выявленном реактивном лимфадените, для того чтобы понять причину заболевания и определить состояние самих лимфатических желез доктор может назначить сдачу следующих анализов:

• Общий анализ мочи и крови (с формулой).
• Кровь на сифилис, ВИЧ, вирусные гепатиты.
• Бактериологическое исследование крови, мочи. На выявление возбудителей, на чувствительность к антибиотикам.
• Онкомаркеры.
• Кровь на содержание гормонов.
• Биохимия.
• Цитологический и бактериологический анализ выделений из влагалища, уретры.
• Бактериологический посев мокроты.
• Пункцию лимфатического узла с последующим цитологическим исследованием.

Также пациенту с реактивным лимфаденитом доктор может рекомендовать пройти такую инструментальную диагностику, как:

• Рентген (флюорография, маммография, урография).
• Компьютерная томограмма (КТ).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ).
• Гастродуоденоскопию.
• Ректороманоскопию.
• Бронхоскопию.

Лечение

Реактивный лимфаденит может быть начальным симптомом множества заболеваний. Соответственно его лечение будет основываться на ликвидации самого очага инфекции.

Если инфекционным агентом патологического процесса выступает бактериальная флора, то в первую очередь используют антибиотикотерапию.

Грибковую инфекцию лечат, например, такими препаратами, как:

• Флуконазол.
• Румикоз.
• Орунгал.
• Низорал.

Для борьбы с вирусной инфекцией эффективны будут следующие противовирусные средства:

• Интерферон.
• Цитовир.
• Кагоцел.
• Амиксин.
• Ремантадин.
• Арбидол.

Важно! Нельзя заниматься самолечением реактивного лимфаденита. Данная патология может быть проявлением различных заболеваний, определить которые может только врач. Все вышеперечисленные препараты назначаются исключительно доктором

Профилактика

Профилактические мероприятия реактивного лимфаденита заключаются в следующих действиях:

• При любых симптомах недомогания (субфебрильная температура тела, потливость, озноб, быстрая утомляемость), которые длятся больше 5 дней обратиться к доктору.
• Женщинам один раз в год посещать маммолога и гинеколога. После сорока лет проходить маммографию каждые 12 месяцев, посещать врача гинеколога каждые полгода.
• Мужчинам проходить профилактические осмотры у врача уролога один раз в год.
• При длительной слабости, продолжительном кашле обратиться к врачу.
• В сырую слякотную погоду, в период эпидемий для повышения иммунитета нужно принимать отвары и настойки трав, укрепляющие защитные силы организма. Например, такие, как:
  • Настойки эхинацеи, элеутерококка можно приобрести в аптеке. Принимать после согласования с врачом в соответствии с прилагаемой инструкцией.
  • Отвар шиповника. Этот напиток можно приготовить с помощью термоса следующим способом:

1. Термос объёмом литр ополоснуть кипятком.
2. Поместить в него 2 столовые ложки промытых проточной водой ягод шиповника.
3. Залить литром только что закипевшей воды.
4. Настаивать 8 часов.
5. После процедить через 4 слоя марли в стеклянную ёмкость литр.
6. Недостающий объём восполнить кипячёной водой.

Оставшиеся в термосе ягоды выбрасывать не нужно. Их можно второй раз залить кипятком и использовать по вышеизложенной схеме.

Также для нормальной работы иммунной системы, профилактики различных заболеваний необходимо вести здоровый образ жизни. Нужно избегать физического и эмоционального перенапряжения, заниматься посильной физкультурой, полноценно питаться, не пренебрегать отдыхом, сном, как можно чаще бывать на свежем воздухе.