В статье проанализированы различные комбинации первично множественных опухолей органов женской репродуктивной системы.
В результате сформулирована гипотеза о трех основных синдромах: гормонозависимых, радиоиндуцированных и вирусзависимых полинеоплазиях.
Первично множественные опухоли органов репродуктивной системы
Актуальность проблемы первично множественных опухолей органов репродуктивной системы и толстой кишки определяется рядом взаимосвязанных причин и обстоятельств: нарастанием в популяции так называемых болезней цивилизации (ановуляция, бесплодие, ожирение, сахарный диабет), изменениями стиля сексуального поведения (раннее начало половой жизни, промискуитет) и увеличением онкологической заболеваемости. Определенный прогресс в раннем выявлении и лечении рака обеспечил увеличение показателей выживаемости. Указанные факторы привели к повышению реального клинического значения синхронных и метахронных полинеоплазий.
При определении признаков первичной множественности опухолей мы руководствовались критериями, предложенными Warren и Gates (1932) и уточненными Н.Н.Петровым (1947) , согласно которым каждая из опухолей должна иметь ясную картину злокачественности, располагаться отдельно от другой и не являться метастазом.
Многие авторы отметили закономерное преобладание первично множественных опухолей органов репродуктивной системы среди всех видов полинеопла-зии у женщин . Annegers, Malkasian (1981) провели тщательное исследование других опухолей у 1192 больных раком эндометрия, лечившихся в клинике братьев Мейо (Рочестер, США). Первично множественные опухоли выявлены у 18,1%. Увеличение риска рака молочной железы отмечено у больных, имевших общие патогенетические факторы: бесплодие и ожирение. Nemeth et al. (1978) изучили полинеоплазии у 1366 больных раком тела матки. Частота синхронных и метахронных опухолей составила 2,2%. Синхронной опухолью чаще всего был рак яичников, метахронной - рак молочной железы или колоректальная карцинома.рак матки
Нами были изучены данные, касающиеся 18 800 больных злокачественными опухолями тела матки (2157), молочной железы (8167), шейки матки (3812), яичников (1992), толстой кишки (2072), вульвы (520) и влагалища (80), имевшихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова за период с I960 по 1999 годы. В 714 случаях среди этого количества больных выявлена первичная множественность злокачественных опухолей (3,8%) (табл.1).
При анализе разнообразных сочетаний первичномножественных опухолей 75% из них были отнесены к гормоно- и диетзависимым, 11% - к радиоиндуцирован-ным и 9% - к вирусзависимым полинеоплазиям. На долю остальных наблюдений пришлось не более 5% всех случаев.
| Локализация первой опухоли | Число больных | Из них со второй опухолью | ||||||||||
| тело матки | молочная железа | яичники | шейка матки | толстая кишка | ||||||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Тело матки | 258 | 100 | - | - | 96 | 37,2 | 74 | 28,7 | 25 | 9,7 | 63 | 24,4 |
| Молочная железа | 251 | 100 | 96 | 38,3 | - | - | 67 | 26,7 | 42 | 16,7 | 46 | 18,3 |
| Яичники | 155 | 100 | 74 | 47,8 | 67 | 43,2 | - | - | 5 | 3,2 | 9 | 5,8 |
| Шейка матки | 100 | 100 | 25 | 25 | 42 | 42 | 5 | 3,2 | - | - | 28 | 28 |
| Толстая кишка | 146 | 100 | 63 | 43,1 | 46 | 31,5 | 9 | 6,2 | 28 | 19,2 | - | - |
Синдром гормонозависимых аденокарцином в составе полинеоплазий
Среди всего многообразия различных локализаций полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин по своей частоте и реальному клиническому значению безусловно выделяются гормоно- и диетзависимые злокачественные опухоли.
Установлено, что общими факторами риска гормоно-зависимых опухолей органов репродуктивной системы (рак тела матки, молочной железы и яичников) является выраженная хроническая гиперэстрогения, что особенно характерно для больных раком тела матки. Высокое содержание рецепторов прогестерона, синтез которых стимулируется эстрогенами у больных РТМ, РМЖ и РЯ, является положительным прогностическим фактором, достоверно коррелирующим с более высокими показателями 5-летней выживаемости. Больные раком толстой кишки не имеют достоверных признаков эстрогенной зависимости.
По всей видимости, патогенетическая общность гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы и рака толстой кишки (и особенно рака ободочной кишки) объясняется эндокринными нарушениями метаболического характера.
Среди 2157 больных раком тела матки первично множественные опухоли верифицированы у 297 (13,8%). Первое ранговое место занимает рак молочной железы (32,3% по отношению к полинеоплазиям), что подчеркивает наибольшее патогенетическое сходство этих двух опухолей в синдроме гормонозависимых первично множественных опухолей. При этом характерны выраженные нарушения как в репродуктивном, так и в энергетическом гомеостатах. В частности, отмечено преобладание I гормонозависимого типа РТМ (по классификации Я.В. Бохмана) , надпочечникового и инволютивного типов РМЖ (по классификации В.Ф. Семиглазова) (табл.2).
Синхронные сочетания РТМ и РЯ, отмеченные в 74 наблюдениях (24,9%), характеризуются выраженными нарушениями в репродуктивной системе при отсутствии существенных изменений метаболизма.
Среди 8167 первичных больных раком молочной железы полиорганные первично множественные опухоли отмечены у 312 (3,8%). Как и у первичных больных РТМ, отмечается закономерное сочетание тех же опухолей -рака молочной железы, тела матки и толстой кишки -всего в 80,5% таких наблюдений.
Для синдрома гормонозависимых полинеоплазий характерна либо синхронность, либо короткие интервалы (2-3 года) между клиническими проявлениями рака молочной железы, тела матки и яичников. Можно было предположить, что метахронность этих опухолей кажущаяся - в действительности они могут возникать синхронно, но диагностироваться с короткими интервалами в связи с неодинаковыми темпами роста различных опухолей, которые по своим патогенетическим особенностям образуют четко очерченный синдром (табл.3).
Среди 1992 больных первичным раком яичников по-линеоплазии морфологически верифицированы у 191 (9,6%). Характерное сочетание с аденокарциномами эндометрия (38,7% по отношению ко всем первично множественным опухолям), молочной железы (35,1%) и толстой кишки (4,7%) вместе составили 78,5%, тогда как частота всех других опухолей не превышала ожидаемую в общей популяции.
Исключительная агрессивность рака яичников обуславливает выявление этой опухоли, как правило, в III и IV стадиях (до 70%) и сомнительный прогноз. Поэтому в составе полинеоплазий РЯ либо выявляется как синхронная, либо как вторая опухоль. Отмечено частое сочетание эндометриоидной цистаденокарциномы яичников и рака эндометрия, что подчеркивает их патогенетическое сходство. Анализ сочетаний эндометриоид-ной цистаденокарциномы яичников и РТМ подтверждает положение, согласно которому различная локализация эндометрия (в слизистой оболочке полости матки или в гетеротопических зонах) не исключает сходства их биологического поведения, вплоть до возможности синхронной малигнизации под влиянием общих этиологических факторов. Неклассифицируемая циста-денокарцинома яичников чаще сочетается с карциномой молочной железы.
| Патогенетический тип рака тела матки | Число больных | Из них с карциномой молочной железы | Из них с карциномой яичника | ||
| n | %±m | п | %±m | ||
| I (гормонозависимый) II (автономный) | 1456 701 | 84 12* | 5,8±2,5 1,7±3,7 | 64 10* | 4,4±2,6 1,4±3,7 |
| Всего | 2157 | 96 | 4,4±2,1 | 74 | 3,4±2,1 |
Примечание: * - различие достоверно но сравнению с I (гормоно-зависимым типом) рака тела матки, р<0,05.
Таким образом, общим для трех опухолей - РТМ, РМЖ и РЯ - являются нарушение овуляции и хроническая ги-перэстрогения (ановуляция у больных РТМ и РМЖ, гиперстимуляция овуляции у больных РЯ), бесплодие. Большинство указанных сочетаний приходится на гор-монозависимые патогенетические типы РМЖ и РТМ, что важно для обоснования факторов и формирования групп риска.
Многие авторы обращали внимание на нередкое сочетание различных локализаций гинекологического рака и новообразований толстой кишки, однако адекватного объяснения этого феномена не было представлено. Среди наблюдавшихся нами 2072 первичных больных раком толстой кишки (РТК) полиорганные первично множественные опухоли выявлены у 164 (7,9%). В подавляющем большинстве этих наблюдений (89,1%!) РТК сочетался с аденокарциномами матки, яичников и молочной железы. Все другие сочетания представлены единичными наблюдениями и несомненно имели характер случайного совпадения. Как это ни покажется на первый взгляд странным, сочетание с карциномой желудка отмечено лишь в 1,8%.рак матки
Частота ожирения существенно возрастает при сочетании опухолей тела матки и молочной железы с карциномой ободочной кишки (81,8%), тогда как при сочетании с опухолями прямой кишки оно наблюдается в 47,8%, то есть в 1,7 раза реже (р<0,05).
Впервые выявлены особенности, касающиеся рака ободочной кишки: 65,8% его сочетаний приходится на гормонозависимый тип рака тела матки и лишь 34,2% - на автономный (р<0,05). Совсем другие соотношения установлены у больных раком прямой кишки в составе полинеоплазий: соотношение I (гормо-нозависимого) и II (автономного) типов РТМ выражается цифрами 40% и 60% (р<0,05). Следовательно, большинство больных раком прямой кишки не имело ановуляции, гиперэстрогении и эндокринно-об-менных нарушений. Имеются веские основания для предположения о патогенетическом полиморфизме рака, возникающего в различных отделах толстой кишки. Совокупность полученных данных позволяет полагать, что большинство опухолей ободочной кишки гормонозависимы. Вместе с тем эта гипотеза не может быть аргументирована по отношению к патогенезу рака прямой кишки.
При изучении результатов лечения гормонозависимых полинеоплазий установлена на первый взгляд неожиданная, но практически исключительно важная особенность. Она имеет два основных аспекта.
Во-первых, не только метахронное, но и синхронное выявление различных комбинаций рака тела матки, молочной железы, яичников и толстой кишки, как правило, не препятствует проведению адекватного лечения каждой опухоли. Планирование лечения строится таким образом, чтобы основной акцент был сделан на радикальной программе лечения наиболее агрессивной и более распространенной опухоли.
Во-вторых, если удается достаточно полно реализовать план адекватного лечения, то прогноз гормоноза-висимых полинеоплазий оказывается в целом не хуже, чем соответствующих солитарных опухолей тех же стадий. Этот впервые установленный факт, подчеркивающий важность своевременного выявления полинеоплазий и их адекватного лечения, может быть объяснен следующими обстоятельствами. Прежде всего, примечательна реальная возможность выявления некоторых опухолей, входящих в состав полинеоплазий (особенно рака яичников), в среднем в более ранней стадии, чем соответствующих солитарных новообразований. Другое объяснение заключается в патогенетических особенностях гормонозависимых полинеоплазий. Эндокринно-обмен-ные нарушения у больных раком яичников, молочной железы и особенно раком тела матки могут играть двоякую и парадоксальную роль, хронологически меняющуюся от опухолевой трансформации до ее прогрессии. На этапе канцерогенеза симптомокомплекс нарушений репродуктивного и энергетического гомеостаза повышает риск рака тела матки, яичников и молочной железы. Вместе с тем на этапе прогрессии и метастазирования роль этого сиптомокомплекса становится диаметрально противоположной, обусловливая большую гормонозави-симость и гормоночувствителыюсть как солитарных, так и первично множественных опухолей, и тем самым - их меньшую автономность и агрессивность.
Оценки относительной вероятности развития вторых опухолей (relative risk - RR), представляющие собой отношение кумулятивного наблюдаемого риска (observed risk - OR) в группе исследования к ожидаемой заболеваемости в популяции (expected risk - ER) за тот же период, определялись за 1,5, 10 и 15 лет.
У больных раком тела матки относительный риск рака молочной железы составляет на первом году 13,6, на пятом - 5,3, на десятом - 3,9, а на пятнадцатом - 3,0. У больных раком молочной железы относительный риск рака тела матки составляет на первом году 9,0, на пятом - 2,4, на десятом - 2,2, и на пятнадцатом - 3,6. Следовательно, у больных как РМЖ, так и РТМ риск развития второй опухоли реализуется главным образом на первом году, то есть за счет синхронных полинеоплазий. В дальнейшем, на протяжении всех 15 лет превышение ожидаемой вероятности над наблюдаемой достоверно (р<0,05), что позволяет заключить о более высоком риске гормонозависи-мых полинеоплазий у больных РМЖ и РТМ по сравнению с риском у здоровой женщины (рис.1).
Основные факторы риска развития гормонозависи-мых полинеоплазий - возраст 40-69 лет и ранняя стадия первой опухоли. Последнее обстоятельство находит простое объяснение в благоприятном прогнозе этих больных и длительном периоде их жизни, в течение которого успевает реализоваться риск метахронной опухоли.
Каждый отдельно взятый фактор, характеризующий эн-докринно-обменные нарушения, не повышает риск ни солитарных, ни первично множественных опухолей. Сочетание различных нарушений в репродуктивном и энергетическом гомеостатах создает реальный риск РТМ и РМЖ. Три фактора в этих двух системах увеличивают риск солитарной опухоли, а 4-5 и более - синдрома гор-монозависимых полинеоплазий. Вместе с тем при возникновении рака яичников в составе полинеоплазий основные нарушения концентрируются в репродуктивном гомеостате, а при сочетании с карциномой ободочной кишки преобладают метаболические нарушения.
Можно заключить, что система простых и доступных диагностических тестов, интегрированных в систему углубленного обследования больных РМЖ и РТМ, позволяет своевременно выявить гормонозависимые полине-оплазии.
Синдром радиоиндуцированных полинеоплазий
Рассмотрены метахронные полинеоплазии прямой кишки, влагалища и тела матки, возникшие через 5 и более лет после лучевого лечения рака шейки матки. По отношению к 3812 первичным больным РШМ, лечившимся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, первично множественные опухоли выявлены у 192 (5,0%) больных. К радиоиндуцированным опухолям отнесены 24 наблюдения рака прямой кишки (12,5% по отношению ко всем полинеоплазиям), 46 - рака влагалища (23,9%), 25 - рака тела матки (13,0%) и 12 - саркомы тела матки (6,7%). Кроме того, в 15 случаях рак прямой кишки был выявлен в отдаленные сроки после сочетанного лучевого лечения рака тела матки.
Прежде всего обращают на себя внимание длительные интервалы между окончанием лучевого лечения рака шейки матки и клиническими проявлениями метахрон-ной опухоли: от 6 до 32 лет (табл.4).
Средний интервал для злокачественных новообразований тела матки составил 12,8 года, рака яичников - 11,4 года, рака влагалища - 16,7 года, рака прямой кишки - 18,3 года, а между лучевым лечением рака тела матки и раком прямой кишки - 13,8 года.
Гистотип радиоиндуцированной опухоли определялся ее локализацией. Опухоли прямой кишки имели строение аденокарциномы различной степени дифференци-ровки (вплоть до низкодифференцированного рака), опухоли влагалища представлены плоскоклеточным и низкодифференцированным раком, а опухоли тела матки - двумя вариантами: аденокарциномой или саркомой (смешанной мезодермальной опухолью).
В связи с тем, что радиоиндуцированные опухоли влагалища имеют сходную гистоструктуру с карциномой шейки матки, их традиционно, но ошибочно расценивали как поздние метастазы РШМ.
Установлены следующие характерные особенности радиоиндуцированных полинеоплазий:
- превышение оптимальных суммарных доз во влагалище и прямой кишке при сочетанном лучевом лечении РШМ;‘
- связанное с этим обстоятельством развитие поздних лучевых осложнений: язвенных ректитов и вагинитов;
- зависимость радиоиндуцированного рака от осложнений внутриполостного и сочетанного облучения;
- дистанционное облучение, проведенное до или после операции, заметно не повышает опасности радиоин-дуцированных опухолей.
| Первая опухоль | Вторая опухоль | Всего | |||
| Тело матки | Шейка матки | Ободочная кишка | Прямая кишка | ||
| Тело матки | - | - | 31 | 15 | 46 |
| Шейка матки |
|
- | - | 24 | 24 |
| Ободочная кишка | 7 | - | - | - | 7 |
| Прямая кишка | 10 | 4 | - | - | 14 |
| Всего | 17 | 4 | 31 | 39 | 91 |
Расчеты кумулятивного относительного риска вторых радиоиндуцированных опухолей в различные периоды наблюдения, как и при анализе гормонозависимых по-линеоплазий, производились в результате деления наблюдаемого риска на показатель ожидаемой вероятности в популяции.
Для радиоиндуцированного рака влагалища, прямой кишки и матки кумулятивный относительный риск на 6-м году после облучения составил соответственно 37,5; 11,7 и 12,6; на 10-м году - соответственно 93,4; 48,1; 44,8; на 20-м году -102,5; 188,2 и 72,6; на 30-м году - 203,6; 104,2 и 116,8. В первые 10-15 лет риск радиоиндуцированных опухолей больше у больных молодого возраста (рис.2).
В целом реальная возможность возникновения радио-индуцированных опухолей служит, при прочих равных условиях, дополнительным аргументом в пользу проведения хирургического или комбинированного лечения перед сочетанным лучевым. Метахронные опухоли, входящие в синдром радиоиндуцированных полинеоплазий, независимо от их локализации (во влагалище, прямой кишке или теле матки) объединяет концентрация неблагоприятных прогностических признаков по сравнению с соответствующими солитарными новообразованиями. Агрессивность радиоиндуцированных опухолей обусловлена снижением степени их дифференцировки, глубокой инвазией, большой величиной и высокими потенциями к распространению за пределы органа. Предшествовавшая лучевая терапия рака матки приводит к выраженному фиброзу и трофическим нарушениям окружающих тканей, что препятствует проведению хирургического и повторного лучевого лечения в радикальном объеме. В связи с этими обстоятельствами, показатели 5-летней выживаемости у больных всеми локализациями радиоиндуцированных опухолей оказываются на 15-20% ниже, чем соответствующих солитарных новообразований.
У больных радиоиндуцированными опухолями прямой кишки и тела матки методом выбора и по существу вторым шансом выжить является хирургическое лечение. У больных метахронным раком влагалища чаще всего приходится прибегать к внутриполостному облучению, а в некоторых случаях - к задней экзентерации таза.
Прогноз прежде всего зависит от своевременности выявления второй опухоли. Поэтому диспансерное наблюдение за больными раком матки после сочетанного лучевого лечения должно регулярно проводиться в течение всей жизни больной.
Синдром вирусзависимых плоскоклеточных полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий
В возникновении плоскоклеточных новообразований шейки матки, вагины и вульвы ведущая роль принадлежит экзогенным факторам, передающимся половым путем (инфицирование вирусом папилломы человека - HPV - возможно в синергизме с вирусом герпеса 2 серотипа). В этиологии и патогенезе аденокарциномы тела матки, яичников и молочной железы основное значение имеют эндогенные факторы. В то же время у больных рецепторнега-тивным раком эндометрия и серозной аденокарциномой яичников установлена высокая частота выявления в опухоли HPV высокого онкогенного риска .
Установлено, что распределение и частота встречаемости факторов риска инфицирования вирусом папилломы среди больных рецепторнегативным раком эндометрия и 60% больных аденокарциномой яичников соответствует таковым при раке шейки матки и раке вульвы .
В следующей таблице представлена частота встречаемости HPV разных типов у обследованных больных раком эндометрия (табл.5).
| Типы ВПЧ | Рецепторнегативный рак | Рецепторпозитивный рак | P | ||
| n | % | n | % | ||
| ВПЧ высокого онкогенного риска | 9 | 50 | 3 | 12 | < 0,01 |
| ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска | 2 | 11,1 | 1 | 4 |
|
| ВПЧ низкого онкогенного риска | 1 | 5,6 | 1 | 4 |
|
| ВПЧ не обнаружены | 6 | 33,3 | 20 | 80 | < 0,01 |
| Всего | 18 | 100,0 | 25 | 100,0 |
|
Из таблицы видно, что ДНК ВПЧ обнаружены в опухоли у 12 из 18 больных рецепторнегативным раком, что составляет 66,7 %. Из 25 больных рецепторпозитивным раком у 20 (80%) ДНК HPV в опухоли обнаружены не были.
Вирус папилломы выявлен в 55% случаев опухолей яичников с определенной зависимостью частоты выявления от гистологического типа (рис.3).
Вирус папилломы человека обнаружен почти в 60% случаев серозной цистаденокарциномы, в 45% - эндомет-риоидной цистаденокарциномы и в 100% при некласси-фицируемых опухолях. В пользу вирусной этиологии указанных опухолей говорит и описанное сочетание их с плоскоклеточным раком шейки матки. Однако для окончательных выводов требуются дальнейшие проспективные исследования.
Наиболее очевидным общим признаком, присущим больным плоскоклеточным раком шейки матки, влагалища и вульвы, является отсутствие среди них девственниц. К общим факторам риска относятся: раннее начало половой жизни (до 16 лет), ранние первые роды (до 18 лет), промискуитет женщины и/или ее сексуального партнера. Судя по особенностям возрастного распределения, хронология реализации фактора HPV инфекции различна для этих трех опухолей. Если пик дисплазии и Са in situ шейки матки приходится на 28-32 года, то для рака влагалища и вульвы пик заболеваемости перемещается на седьмое десятилетие жизни. В результате в патогенезе рака влагалища и особенно вульвы принимают участие два фактора: отсроченный на несколько десятилетий эффект латентной вирусной инфекции и старение, проявляющееся инволюцией и дистрофией кожных и слизистых покровов.
Среди 192 первично множественных опухолей (имевших место у 3812 больных РШМ), 22 наблюдения рака влагалища и 21 - рака вульвы не были связаны с лучевой терапией рака шейки матки (43,3%). При таком подходе установленную частоту полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий следует признать клинически значимой, тем более, что солитарные опухоли влагалища и вульвы занимают не более 1-4% в структуре онкоги-некологической заболеваемости. Из общего числа 43 полинеоплазий вульвы и влагалища 28 относятся к пре-инвазивному раку, что полностью исключает метастатические комбинации. Из остальных 15 наблюдений в 9 выявлены начальные формы рака на фоне дистрофии и дисплазии, что также свидетельствует о самостоятельном характере этих опухолей. Еще одна примечательная особенность 43 наблюдений вирусзависимых поли-неоплазии - синхронное (у 21 больной) выявление с карциномой шейки матки или короткий интервал между этими опухолями (в среднем - 1,8 года).
Дополнительную информацию о первично множественных опухолях дистальных отделов женских гениталий дает анализ данных, касающихся 520 первичных больных раком вульвы. Полинеоплазии выявлены у 50 больных (9,6%). Среди них пре- и микроинвазивный рак шейки матки диагностирован в 52%, а пре- и микроинва-зивный рак влагалища - в 24%. Остальные опухоли представлены единичными казуистическими наблюдениями. Кроме того, у больных раком вульвы отмечена высокая частота (20%) мультицентрического рака. В целом сопоставление полученных данных позволяет заключить, что плоский эпителий шейки матки, влагалища и вульвы представляет собой (пользуясь терминологией Willis, 1954) единое опухолевое поле, в котором под влиянием экзогенных факторов развиваются мультицентрические или полиорганные новообразования.
Этот синдром, таким образом, характеризуется преимущественно синхронным возникновением дисплазии и начальных форм плоскоклеточного рака, развивающегося в едином опухолевом поле. Своевременное выявление HPV-зависимых полинеоплазий обеспечивает возможности применения у многих пациенток молодого возраста органосохраняющих методов лечения (кониза-ция шейки матки, крио- или лазерная деструкция кондилом влагалища и вульвы, сочетающихся с интраэпители-альной неоплазией). Следовательно, понимание особенностей HPV-зависимых полинеоплазий приводит в движение систему их диагностики и лечения, которое во многих случаях может рассматриваться как реальная вторичная профилактика плоскоклеточного рака дисталь-ных отделов женских гениталий.
С.Я.Максимов, 2009 г ББК Р.569.71-3
ФГУ НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова
Литература
1. Артюх Г.Ф. О множественных первичных опухолях // Клинич. Медицина. - 1972. - N5. - С.24-29.
2. Берштейн ЛМ, Хаджимба А.В. Особенности клинического течения рецепторнегативного рака эндометрия // Российский биомедицинский журнал. - 2002. - т.41. - С.247-256.
3. Берштейн ЛМ, Максимов СЛ., Хаджимба А.В. Планирование комплексного лечения при II патогенетическом варианте рака тела матки // Пособие для врачей, СПб, 2005.
4. БохманЛ.В. Рак тела матки. - Кишинев, Штиинца. - 1972. - 220 с.
5. Бохман Л.В. Руководство по онкогинекологии. - Л. Медицина. - 1989. - 464 с.
6. Бохман ЛВ, Рыбин ЕП Патогенетические аспекты первично множественных опухолей толстой кишки, тела матки, молочной железы / Первично множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. - С.47-56.
7. Колесникова ВА О первично множественных злокачественных опухолях женских гениталий // Вопр. онкол. -1968. - №1. - С.59-61.
8. МасловаМГ, Киселева СМ, Куруспуло ИГ Первично множественные опухоли // Хирургия. - 1977. - №2. - С.59-62.
9. Петров Н.Н. Первичная множественность опухолей / Руководство по общей онкологии. - Л. - 1961. - С.48-51.
10. Семиглазов В.Ф. Клинико-патогенетические формы рака молочной железы (новые подходы к планированию лечения) // Хирургия. - 1980. - №12. - С.27-31.
11. Слинчак СМ. Множественные злокачественные опухоли. Киев: Здоров‘я. - 1968. - 191 с.
12. Annegers IF, Malkasian GD. Patterns of other neoplasis in patients with endometrial carcinoma // Cancer. - 1981. -Vol.48. - №3. - P.856-859.
13. Di Saia P.J, Creasman W.T. Clinical Gynaecology Oncology. - St. Louis: Mosby Company, 1992.
14. Kaufman RN, Bornstein P.J, Gordon AN. Detection of human papilloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma // Gynaecol. Oncol. - 1987. - Vol.27. - Р.З40-349.
15. Manolitsas TP, Lanham SA, Hitchcock A. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepithelial neoplasia: an analysis of HPV status // Gynaecol. Oncol. - 1998. - №70. - P.428-431.
16. Nemeth C, Naszaly A., Takaesi-Nagy L. New primary malignant tumours in patients treated for carcinoma of the uterine cervix or corpus // Acta Radiol. Oncol. Radiat. Phys. Biol. - 1979. - Vol.18. - №1. - P.25-30.
17. SherwoodJB, Carlson JA, Gold MA Squamos metaplasia of the endometrium associated with HPV 6 and 11 // Gynaecol. Oncol. - 1997. - № 66. - P.141-145.
18. VyasJJ, DesaiPR Multiple primary cancers // Indian J. Cancer. - 1981. - Vol.18. - №2. - P.l 18-122.
19. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumours // Amer. A. Cancer. - 1932. - Vol.16. - P.1358-1413.
20. Weiss N.S., Daling J.R., Chow W. Incidence of cancer of the large bowel in women in relation to reproductive and hormonal factors Hi // Nat. Cancer Inst. - 1981. - Vol.67. - №1. - P.57-60.
Первично-множественные опухоли (полинеоплазия) - одновременно или последовательно развившиеся опухоли, генез которых различен. Они могут развиваться в пределах одного органа или в разных органах независимо друг от друга. К множественным злокачественным опухолям относят случаи выявления злокачественных опухолей, различающихся по гистологическому строению или случаи, когда одна опухоль не является метастазом другой. Нередко только в процессе лечения и наблюдения можно получить факты, подтверждающие диагноз второй опухоли. Так, если метастазы второй опухоли расположены в типичных зонах регионарного метаста- зирования и их структура соответствует структуре второй опухоли, если отсутствует генерализация после радикального лечения, то это подтверждает правильное представление о первичной множественности имеющихся новообразований. Правильный диагноз могут подтвердить также специфические онкомаркеры и типичные паранеопластические синдромы.
Изучение различных канцерогенных агентов имеет большое значение для развития представлений об этиологии и патогенезе злокачественных опухолей. В этом отношении наиболее соответствующей современным представлениям о развитии функционально связанных опухолей представляется теория «опухолевого поля», предложенная Р.А. Виллис в 1967 г. Согласно этой концепции во всем объеме ткани, подвергающейся канцерогенному влиянию, могут возникнуть множественные очаги, представленные одной или группой клеток потенциального опухолевого роста.
Чаще всего наблюдаются случаи развития двух опухолей. Три и четыре новообразования выявляются исключительно редко. Следует различать синхронные и метахронные опухоли. Синхронными считают опухоли, диагностированные одновременно или в срок менее 6 мес. Если опухоль обнаружена позже, то она относится к метахронным. Хотя время, разделяющее эти понятия, весьма условно, так как сроки, предшествовавшие развитию второй опухоли, всегда остаются
неизвестными и определяются временем обнаружения, а не началом развития другого новообразования.
Множественные опухоли могут развиться в гистогенетически различных органах или в одном или обоих парных органах (легкие, почки, молочная железа и др.), при этом в одном органе опухоли обна- руживаются обычно синхронно. Частота множественных опухолей в России составляет около 7 на 100 тыс. населения. Примерно 1/4 часть вторых опухолей выявляется одновременно с первой. При сравнении статистических показателей за последние годы прослеживается тенденция к росту количества множественных опухолей. Канцерогенез множественных злокачественных опухолей связан с влиянием тех же причин, что и для солитарных новообразований.
В патогенетических механизмах развития множественных опухолей канцерогенные агенты идентичны тем, которые провоцируют развитие солитарных опухолей. Прослеживание механизмов развития вторых и следующих опухолей является важным для разработки новых лечебных возможностей в онкологии. Важно установить принципы наблюдения и обследования больных, составляющих группы риска в отношении развития множественных опухолей. В известной степени выявление множественных опухолей связано с улучшением своевременной диагностики заболеваний, накоплением сведений о специфической симптоматике опухолей различных локализаций, выявляемых при лучевых методах обследования.
Среди причин, обусловливающих рост количества выявляемых первично-множественных опухолей, называют, во-первых, увеличение продолжительности жизни, в том числе после излечения онкологической патологии. Известно, что уровень естественного иммунитета обычно резко снижается на фоне проводимого специфического противоопухолевого лечения. Кроме того, само по себе противоопухолевое, химио- и лучевое лечение нередко оказывает канцерогенное воздействие. Таким образом, успехи в лечении злокачественных опухолей неизбежно приводят к учащению выявления вторых и третьих опухолей, что требует разработки адекватных клинических подходов к своевременной их диагностике.
Конспект профессора Вишневской
Повысить эффективность лечения онкобольных можно не только уменьшением числа ошибок при раннем выявлении солитарных новообразований, но и снижением количества диагностических и тактических просчетов, допускаемых при первично множественных опухолях (полинеоплазий). Трудности диагностики последних связаны с недостаточной изученностью их клинического течения и сходством проявления при локализации в различных органах. Часто одна из таких опухолей ошибочно рассматривается как первичный очаг, другая - как ее метастаз. Из-за субъективных диагностических заблуждений распространенность процесса может быть установлена неправильно. Завышенная стадия одновременно существующих множественных новообразований приводит к тактическому проколу, при котором не исключен неоправданный отказ от радикальной помощи. Метастазирование злокачественных опухолей влияет на выбор метода лечения и несет признак неблагоприятного прогноза.
Чтобы распознать первично множественные новообразования, необходимо рационально и комплексно использовать современные диагностические методы, приемлемые для определенного вида рака.
Случай из практики. Больная Ш., 67 лет. Переведена в гинекологический стационар НИИ онкологии и медра-диологии им. Н. Н. Александрова (ныне РНПЦ) из химиотерапевтического отделения, где назначили антибластомную лекарственную терапию по поводу рака антрального отдела желудка IV стадии с метастазами в яичниках. Из анамнеза и истории болезни известно, что в абдоминальном отделении института у нее клинически, рентгенологически и гастроскопически диагностирован рак желудка. Гинекологически в малом тазу обнаружена опухоль яичника, расцененная как метастаз Крукенберга. Специальных методов исследования для подтверждения этого не проводилось. По заключению гинеколога хирурги признали больную неоперабельной и перевели в химиотерапевтическое отделение для медикаментозного лечения. Повторно сделали рентгенологическое исследование желудка, эндоскопию и гастробиопсию. Рак желудка подтвержден, однако убедительных данных о наличии отдаленных метастазов не получено. Еще раз проведена консультация гинеколога. При вагинальном и ректовагинальном исследованиях в малом тазу определялась неизмененная матка, отклоненная влево. Справа к ней интимно прилежало кистозное, умеренно подвижное гладкостенное образование 10х10х8 см эластической консистенции. Левые придатки не определялись. Параметральные и параректальные отделы клетчатки не инфильтрированы.
Установлено самостоятельное кистозное поражение правых придатков матки, т. к. при метастазах Крукенберга в яичниках они бывают солидными и чаще двусторонними. Назначена операция. В пределах слизистой желудка по малой кривизне обнаружено опухолевидное образование до 2 см, в малом тазу - зеленоватая киста, исходящая из правого яичника. Матка и левые придатки не изменены. Проведена двусторонняя аднексэктомия. Срочное гистологическое исследование выявило гладкостенную серозную кисту правого яичника. Из-за преклонного возраста больной и на основании операционных находок (наличие опухоли только в слизистой желудка без поражения серозы) выполнена секторальная резекция желудка. В иссеченном препарате обнаружена папиллярная аденокарцинома, растущая в пределах слизистой. Вмешательство и послеоперационный период протекали нормально. 15 лет пациентка здорова.
Здесь ошибки носили субъективный и объективный характер. Субъективность в том, что гинеколог и абдоминальный хирург вместе не обсуждали заболевание и не предполагали первично множественных опухолей. Не были использованы общепринятые правила обследования; трудный клинический случай коллегиально не разбирался. Допущенные огрехи устранены совместно клиницистами различного профиля.
При увеличении лимфатических узлов на шее или в подмышечной области нередко долго и упорно ищут первичный очаг поражения либо принимают их за банальный лимфаденит и назначают физиотерапевтическое лечение. Возможен и другой промах, когда выявленный опухолевый узел на шее расценивается как отдаленный метастаз, что является противопоказанием к специальному лечению.
Случай из практики. Больная Б., 49 лет. Поступила в гинекологическое отделение НИИ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова с диагнозом «рак тела матки с метастазами в лимфатических узлах шеи справа». Жаловалась на слабость, кровянистые выделения, тупые боли внизу живота. В областном онкодиспансере провели диагностический кюретаж слизистой полости матки, взяли пункцию новообразования на шее. Морфологически и цитологически выявлен рак аденогенной структуры, что стало основанием для постановки диагноза «рак эндометрия с метастазами в лимфатических узлах шеи». Из-за распространенности опухолевого процесса признали некурабельной, назначили симптоматическую терапию. Б. самостоятельно прибыла на консультацию в НИИ. В присланных микропрепаратах подтверждена картина папиллярной аденокарциномы. При общеклиническом исследовании, УЗИ и КТ обнаружено, что матка увеличена. Изменений в регионарных для ее тела подвздошных и пара-аортальных лимфатических узлах не было. Определяемый пальпаторно опухолево измененный узел на шее справа оториноларингологом оценен как метастаз рака тела матки. Для онкогинекологов такая ошибка непростительна, ведь они знают, что метастаз рака тела матки слева, а не справа - типичная картина для запущенного процесса. Из-за относительно молодого возраста больной и ее удовлетворительного состояния решено провести вмешательство, чтобы уточнить стадию и распространенность опухолевого процесса, а при операбельности выполнить тотальную гистерэктомию. При ревизии органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза новообразований не найдено. Осуществлена тотальная гистерэктомия. На удаленном макропрепарате выявлено тотальное поражение экзофитной опухолью слизистой полости матки с глубиной инвазии в миометрий 1,6 см. В пунктате из опухолевого узла на шее цитологически подтверждена папиллярная аденокарцинома, морфологически в слизистой полости матки установлена идентичная картина опухоли. Послеоперационный период протекал гладко; рана зажила первичным натяжением. Через 2 недели план дальнейшего лечения вновь обсужден с оториноларингологами. Признано целесообразным одновременно облучать таз и узел на шее. Подведено 40 Гр дистанционной гамма-терапии на вышеуказанные зоны. Облучение перенесено без осложнений. Б. выписана домой с рекомендацией контрольного осмотра через 3 недели. Перед выпиской заметной резорбции опухоли на шее не произошло. Не отмечено изменений и через месяц, когда больная явилась на повторное обследование. Поскольку пациентка чувствовала себя хорошо, а эффекта от облучения не было, консилиум онкогинекологов и лор-врачей предложил вмешательство на шее. Во время операции установлено, что образование на шее является самостоятельной опухолью, исходящей из щитовидной железы. Проведено фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи справа и удалено 2/3 железы. Вмешательство и послеоперационный период без осложнений; рана зажила первичным натяжением. Б. выписана на 14-й день. 17 лет состояние хорошее, данных о прогрессировании опухолевого процесса нет.
В этом наблюдении первично множественный рак тела матки и щитовидной железы имели одинаковую морфологическую структуру и ошибочно расценивались как распространенный рак эндометрия. Впоследствии удовлетворительное состояние больной, наличие опухолевого узла на шее справа и его радиорезистентность не позволили с уверенностью расценивать узел как метастатический из тела матки, поскольку при такой локализации отдаленные метастазы возникают в основном в лимфатических узлах левой половины шеи. Предпринятые правильные диагностические и лечебные действия позволили распознать природу заболевания и выбрать адекватный вид лечения.
Сочетание рака молочной железы и матки встречается чаще, чем первично множественные злокачественные новообразования гениталий и других органов. В их патогенезе определенную роль играют эндокриннообменные нарушения и генетическая предрасположенность. Показателен наблюдаемый нами случай, когда указанные новообразования развились у матери и дочери. У родительницы первичным был рак эндометрия, у ребенка - молочной железы. Через 7–10 лет после радикального лечения возникли злокачественные опухоли в другом органе репродуктивной системы: у матери - рак молочной железы, у дочери - тела матки. Обе пациентки страдали ожирением, имели субклинические формы сахарного диабета, у дочери была нарушена овуляция. После лечения по поводу второй опухоли дочь прожила 5 лет, мать - 15. Объективные ошибки в диагностике полинеоплазий могут быть вызваны малосимптомностью клинических проявлений одной, всех одновременно существующих либо последовательно возникающих опухолей; расположением их в органах; неразработанностью (отсутствием) эффективных методов диагностики; возможностями применяемых методов.
Чтобы вовремя распознавать полинеоплазии, необходимо помнить, что такие процессы не редкость, и по каждому случаю расшифровывать все симптомы. Своевременная диагностика первично множественных злокачественных опухолей достигается при диспансерном наблюдении за больными, ранее лечившимися от таких новообразований. При малейшем подозрении на вторую опухоль пациентов следует направлять в специализированное учреждение, где они прежде лечились.
Ошибочную диагностику можно свести к минимуму при использовании нескольких методов и повышенной настороженности врача, а также благодаря коллегиальному обсуждению.
По данным НИИ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова, из 1 400 больных раком тела матки первично множественный рак толстой кишки отмечен у 46 (3,3%). Эти опухоли развивались синхронно или метахронно. Небольшие интервалы между таким выявлением характерны для рака слепой и ободочной кишок. И наоборот, радиоиндуцированные новообразования ректосигмовидного отдела возникают через 12–18 лет после сочетанного лучевого лечения больных раком шейки или тела матки.
Случай из практики. Больная С., 58 лет. Поступила в НИИ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова по поводу гистологически верифицированной аденокарциномы эндометрия. Проведены лапаротомия, экстирпация матки с придатками. При ревизии органов брюшной полости метастазов не найдено. Поскольку имелась высокодифференцированная аденокарцинома (величина - 2 см, инвазия в миометрий - 4 мм), дополнительное лечение (облучение, гормонотерапия) не проводилось. Однако через месяц после выписки С. повторно обратилась в НИИ с явлениями «острого живота» и кишечной непроходимости. На операции выявлено злокачественное новообразование слепой кишки 6х4 см, полностью обтурировавшее ее просвет. Выполнена резекция слепой кишки с наложением анастомоза «конец в конец». Пациентка после удаления 2 опухолей здорова 5 лет.
У этой больной при удалении матки я провела неполную ревизию органов брюшной полости, поэтому вторая опухоль осталась незамеченной. Такой ошибки могло не быть, если бы перед операцией выполнили фиброколоноскопию или ирригоскопию.
При подозрении на рак яичников, а также у больных раком эндометрия (если имеются кишечные жалобы, органы ЖКТ надо исследовать обязательно). Для определения тактики лечения полинеоплазии важна верификация морфологической структуры и множественности процесса. В ряде случаев это устанавливается лишь во время операции, а нередко - при тщательном макро- и микроскопическом исследовании удаленного органа. Выяснение стадии распространенности каждой из первично множественных опухолей влияет на выбор метода лечения. Этот вопрос должен решаться коллегиально с участием клинициста, рентгенолога, эндоскописта, радиолога, патоморфолога и др. Иначе неизбежны ошибки. Возможное следствие завышения стадии - неоправданный отказ от лечения. Прогноз при первично множественных опухолях хотя и отягощен, но не безнадежен. Полинеоплазии необходимо выявлять на курабельной стадии, а для этого диспансеризацию не следует ограничивать 5-летним сроком, после ликвидации злокачественной опухоли больных надо наблюдать всю жизнь.
(Окончание следует.)
18.03.2016 10:34:45
В этом разделе мы ответим на такие вопросы, как: Что такое стадия рака? Какие бывают стадии рака? Что такое начальная стадия рака? Что такое 4 стадия рака? Какой прогноз при каждой стадии рака? Что означают буквы TNM при описании стадии рака?Когда человеку говорят, что у него обнаружено онкологическое заболевание, первое, что он хочет узнать – это стадия и прогноз . Многие онкобольные боятся узнать стадию своего заболевания. Пациенты боятся 4 стадии рака, думая, что это приговор, и прогноз только неблагоприятный. Но в современной онкологии ранняя стадия не гарантирует хороший прогноз, так же как и поздняя стадия заболевания не всегда является синонимом неблагоприятного прогноза. Есть множество побочных факторов, которые влияют на прогноз и течение болезни. К ним относятся (мутации, индекс Ki67, дифференцировка клеток), ее локализация, тип обнаруженных метастазов .
Стадирование новообразований на группы в зависимости от их распространённости необходимо для учёта данных об опухолях той или иной локализации , планирования лечения , учёте прогностических факторов, оценке результатов лечения и контролем за злокачественными новообразованиями. Другими словами, определение стадии рака необходимо для того, чтобы спланировать наиболее эффективную тактику лечения, а также для работы статистов.
TNM классификация
Существует специальная система стадирования каждого онкологического заболевания , которая принята всеми национальными комитетами здравоохранения, - это TNM классификация злокачественных новообразований , которая была разработана Пьером Денуа в 1952 году. С развитием онкологии она пережила несколько пересмотров, и на данный момент актуальным является седьмое издание, опубликованное в 2009 году. Оно содержит самые последние правила классификации и стадирования онкологических заболеваний.В основе классификации TNM для описания распространённости новообразований лежит 3 компонента:
- Первый - T (лат. Tumor - опухоль). Этот показатель определяет распространенность опухоли, её размеры, прорастание в окружающие ткани. Для каждой локализации идет своя градация от самых малых размеров опухоли (T0 ), до самых больших (T4 ).
- Второй компонент - N (лат. Nodus - узел), он указывает на наличие или отсутствие метастазов в лимфатических узлах. Точно так же, как и в случае с компонентом Т, для каждой локализации опухоли существуют свои правила определения этого компонента. Градация идет от N0 (отсутствие пораженных лимфоузлов), до N3 (распространённое поражение лимфатических узлов).
- Третий - M (греч. Metástasis - перемещение) – обозначает наличие или отсутствие отдалённых метастазов в различные органы. Цифра рядом с компонентом указывает на степень распространённости злокачественного новообразования. Так, М0 подтверждает отсутствие отдаленных метастазов, а М1 - их наличие. После обозначения М, обычно, в скобках пишут название органа, в котором выявлен отдаленный метастаз. Например М1 (oss) означает, что есть отдаленные метастазы в костях, а M1 (brа) - что найдены метастазы в головном мозге. Для остальных органов используют обозначения, приведенные в таблице ниже.
Также, в особых ситуациях перед обозначением TNM ставят дополнительное буквенное обозначение. Это - дополнительные критерии, обозначаемые символами “c“, ”р”, "m", "y", "r" и "a" .
- Символ «с» означает, что стадия установлена по данным неинвазивных методов обследования.
- Символ «р» говорит, что стадия опухоли была установлена после оперативного вмешательства .
- Символ «m» используется для обозначения случаев, когда в одной области располагаются сразу несколько первичных опухолей.
- Символ «y» применяется в тех случаях, когда опухоль оценивают во время или сразу после противоопухолевого лечения. Префикс "y" учитывает распространённость опухоли до начала комплексного лечения. Значения ycTNM или ypTNM характеризуют распространённость опухоли на момент определения диагноза неинвазивными методами или после операции.
- Символ «r» применяется при оценке рецидивных опухолей после безрецидивного периода.
- Символ «a» , используемый в виде префикса, указывает на то, что опухоль классифицирована после аутопсии (вскрытие после смерти).
Гистологическая классификация стадий рака
Помимо классификации TNM, существует классификация по гистологическим особенностям опухоли . Её называют степенью злокачественности (Grade, G) . Этот признак указывает, насколько опухоль активна и агрессивна. Степень опухолевой злокачественности указывают следующим образом:- GX - степень дифференцировки опухоли не может быть определена (мало данных);
- G1 - высокодифференцированная опухоль (неагрессивная);
- G2 - умеренно дифференцированная опухоль (умеренно-агрессивная);
- G3 - низкодифференцированная опухоль (высокоагрессивная);
- G4 - недифференцированная опухоль (высокоагрессивная);
Только после классифицирования опухоли по системе ТNМ, может быть выполнена группировка по стадиям. Определение степени распространения опухолевого процесса по системе TNM или по стадиям очень важно для выбора и оценки необходимых методов лечения , тогда как гистологическая классификация позволяет получать наиболее точные характеристики опухоли и предугадать прогноз болезни и возможный ответ на лечение.
Определение стадии рака: 0 - 4
Определение стадии рака напрямую зависит от классификации онкологического заболевания по TNM . В зависимости от стадирования по системе TNM большинство опухолей делятся на стадии по принципу, описанному в таблице ниже, но для каждой локализации рака существуют свои требования к стадированию. Мы рассмотрим самые простые и распространенные примеры.Традиционно стадии рака принято обозначать от 0 до 4 . Каждая стадия, в свою очередь, может иметь буквенные обозначения А и В, что разделяет её еще на две подстадии, в зависимости от распространенности процесса. Ниже мы разберем наиболее распространенные стадии рака.
Хотим обратить внимание на то, что в нашей стране многие любят говорить «степень рака» вместо «стадия рака». На различных сайтах размещены вопросы про: «4 степень рака», «выживаемость при 4 степени рака», «степень рака 3». Запомните - степеней рака не существует, есть только стадии рака, о которых мы и расскажем ниже.
Стадии рака на примере опухоли кишечника
0 стадия рака
Как таковой 0 стадии не существует, её называют «рак на месте», «carcinoma in situ» - что означает неинвазивную опухоль. Стадия 0 может быть при раке любой локализации .При 0 стадии рака границы опухоли не выходят за пределы эпителия, который дал начало новообразованию. При раннем обнаружении и своевременном начале лечения прогноз при раке 0 стадии практически всегда благоприятный, то есть рак 0 стадии в подавляющем большинстве случаев полностью излечим .
1 стадия рака
Первая стадия рака характеризуется уже довольно крупным опухолевым узлом, но отсутствием поражения лимфатических узлов и отсутствием метастазов . В последнее время наблюдается тенденция к увеличению числа опухолей, выявляемых на 1-й стадии, что говорит о сознательности людей и хорошем качестве диагностики . Прогноз при первой стадии рака благоприятный, пациент может рассчитывать на излечение , главное - как можно быстрее начать адекватное лечение .2 стадия рака
В отличие от первой, на второй стадии рака опухоль уже проявляет свою активность. Вторая стадия рака характеризуется еще большим размером опухоли и ее прорастанием в окружающие ткани, а также началом метастазирования в ближайшие лимфатические узлы.Вторая стадия рака считается самой распространенной стадией рака, на которой диагностируют онкологические заболевания. Прогноз при раке 2 стадии зависит от многих факторов , включая локализацию и гистологические особенности опухоли . В целом, рак второй стадии успешно поддается лечению.
3 стадия рака
На третьей стадии рака происходит активное развитие онкологического процесса. Опухоль достигает еще больших размеров, прорастая ближайшие ткани и органы . При третьей стадии рака уже достоверно определяются метастазы во все группы регионарных лимфатических узлов.Третья стадия рака не предусматривает отдаленные метастазы в различные органы, что является положительным моментом и определяет благоприятный прогноз.На прогноз при третьей стадии рака влияют такие факторы как : расположение, степень дифференцировки опухоли и общее состояние пациента. Все эти факторы могут либо усугубить течение болезни, либо, наоборот, помочь помочь продлить жизнь онкологического больного. На вопрос, излечим ли рак 3 стадии, ответ будет отрицательным, так как на таких стадиях рак уже становится хроническим заболеванием , но успешно поддается лечению.
4 стадия рака
Четвертая стадия рака считается самой серьезной стадией рака. Опухоль может достигать внушительных размеров, прорастает окружающие ткани и органы, метастазирует в лимфатические узлы. При раке 4 стадии обязательно наличие отдаленных метастазов, другими словами, метастатическое поражение органов .Редко бывают случаи, когда рак 4 стадии может диагностироваться и при отсутствии отдаленных метастазов. Большие в размерах, низкодифференцированные, быстрорастущие опухоли также часто относят к раку 4 стадии. Излечение при раке 4-й стадии невозможно , равно как и при раке 3-й стадии. На четвертой стадии рака болезнь принимает хронический характер течения, и возможно только введение болезни в ремиссию .
СИНХРОННЫЙ РАК МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ
И.Ю. Филюшкина, В.М. Иванов, Ю.В. Буйденок
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Рак молочной железы (РМЖ) является в настоящее время одной из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин. В структуре онкологической заболеваемости в России РМЖ занимает 1-е место и частота его неуклонно растет. Число заболевших в 2004 г. составило 49,2 тыс., а умерших - 23 тыс. Заболеваемость РМЖ в Москве и Санкт-Петербурге в 2004 г. составила 51,4 и 48,3 на 100 000 населения соответственно .
Первично-множественные злокачественные опухоли - это новообразования, возникающие одновременно или поочередно. Они развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов. Синхронный РМЖ - один из вариантов первично-множественного рака; по мнению ряда авторов, он представляет собой проявление мультицентричности заболевания в парном органе. Наиболее важным признаком синхронного РМЖ является одновременность возникновения опухолей в обеих молочных железах, однако ряд авторов допускают возможность интервала между первой и второй опухолью в пределах 6-12 мес. Синхронные опухоли молочных желез выявляются достоверно реже (22,7%), чем метахронные опухоли (69,6%) .
На долю РМЖ среди всех первично-множественных опухолей приходится от 8 до 21,9%. По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, первично-множественный мультицентрический РМЖ составил 5,7%, синхронный - 0,9%, мета-хронный - 1,0%, метастатический - 0,98%.
При первично-множественных синхронных злокачественных новообразованиях вторая опухоль при обследовании не диагностируется у 25,3% женщин . Совершенствование методов своевременной диагностики, выявление особенностей или закономерностей возникновения и клинического течения синхронного РМЖ, совершенствование методов комплексного лечения способствуют улучшению результатов лечения и, как следствие, увеличению продолжительности жизни больных. Основным методом диагностики РМЖ на сегодняшний день остается маммография. T. Murphy и соавт. на основании изучения маммограмм 35 больных синхронным РМЖ пришли к выводу, что маммографические проявления синхронного рака не отличаются от таковых при одностороннем раке. Двусторонние синхронные опухоли очень часто имеют одинаковые внешние проявления и расположены
в молочных железах в виде «зеркального отображения». Маммографию необходимо проводить с обеих сторон, даже при поражении одной железы.
Несмотря на высокую чувствительность маммографии (92,5%), в некоторых случаях она бывает малоинформативной. Магнитно-резонансная маммография (МРМ) желез является дополнительным эффективным методом комплексной диагностики патологии молочных желез и выполняется при неэффективности других методов визуализации (чувствительность 99,2%, специфичность 97,9%, точность 98,9%).
МРМ целесообразно использовать:
При отчетливо определяемых (на маммо-граммах) изменениях не вполне ясной клинически значимости;
При неотчетливо определяемых (на мам-мограммах) изменениях, в частности, при подозрении на наличие опухоли у молодых женщин, имеющих плотную структуру ткани;
Для уточнения причин локальной симптоматики в молочной железе;
Для выявления участков микрокальцинатов;
В дифференциальной диагностике узловых форм рака и фиброзно-кистозной болезни при категорическом отказе пациентки от пункци-онной биопсии;
Для поиска скрытых форм РМЖ у пациенток с множественными метастазами из неустановленного первичного очага;
Для уточнения местной распространенности процесса;
При дифференциальной диагностике злокачественной опухоли и жирового некроза.
В последнее время в литературе все чаще появляются сообщения о достаточно высокой значимости сцинтимаммографии в диагностике синхронного РМЖ. Имеются сообщения об использовании 99mTc-MIBI в диагностике двусторонних опухолей молочных желез. E. Derebek и соавт. сообщают, что ранняя и отсроченная сцинтигра-фия предоставляют важную дополнительную информацию при синхронном поражении молочных желез даже в случаях, когда маммография и динамическая МРТ неэффективны.
Генетические факторы играют важную роль в возможной предрасположенности к возникновению синхронного РМЖ. Положительный семейный анамнез РМЖ в 2 раза чаще имеет место
у больных синхронным РМЖ по сравнению с общей популяцией. D. Anderson установил, что синхронные раки, возникающие у женщин до менопаузы, являются строго наследственными и почти у 30% дочерей данной группы велика вероятность возникновения РМЖ в возрасте до 40 лет. Данные литературы, касающиеся этой проблемы, немногочисленны и ограничены небольшим числом наблюдений. T. Kinoshita и соавт. пришли к выводу, что генетические изменения и механизм канцерогенеза при одно- и двустороннем РМЖ различны. E. Ozer и соавт. , исследовав прогностическую значимость мутаций гена р53 при синхронном РМЖ, пришли к выводу, что выраженная степень мутаций Tр53, особенно в сочетании с экспрессией Ki-67 (маркером опухолевой клеточной пролиферации), является неблагоприятным фактором прогноза при синхронном раке и может служить предсказателем развития метахронного рака в контралатеральной молочной железе. Е.М. Бит-Сава выявила, что синхронный РМЖ в 50% случаях ассоциирован с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, а при сочетании этого признака наследственного заболевания с раком яичников у кровных родственников больной герминальные мутации в генах репарации ДНК выявляются в 100% случаев.
Общая и безрецидивная выживаемость больных синхронным РМЖ зависит от прогностических факторов. По данным Р.А. Керимова , средний возраст больных синхронным РМЖ составляет 49,98±2,9 года. Роль других прогностических факторов (возраст менархе, овариально-менструальная функция, время лактации, время рождения первого ребенка, соотношение между числом инвазивных и неинвазивных опухолей) одинакова при синхронном и одностороннем поражении молочных желез .
Р.А. Керимов , анализируя клинические проявления при двустороннем РМЖ, показал, что у 39,5% больных синхронным раком стадийность поражения была одинаковой с обеих сторон, у 60,5% - разной. В 59,3% случаев отмечены локализованные формы рака. Симметричное расположение опухолей выявлено в 22,9% случаев. Опухоли локализовались в наружных и верхних квадрантах молочных желез у 86% больных. Метастазы в регионарных лимфоузлах были обнаружены с обеих сторон у 50% больных, с одной - у 27,9%. При синхронном поражении наиболее часто с обеих сторон отмечался инфильтративный рак: протоковый - у 46,4% больных, дольковый - у 26,2%. У 11,9% больных установлено сочетание инфильтративного протокового или долькового рака с одной стороны и редких форм - с другой. У 73,8% больных опухоли с обеих сторон были одинакового гистологического строения,
у 26,2% - разного. Исследование окружающей ткани молочной железы при синхронном раке выявило различной степени выраженности фиброзно-кистозную болезнь, в 67,3% случаев представленную пролиферативной формой, проявляющейся развитием внутрипротоковых и внутри-дольковых пролифератов, внутрипротоковых папиллом, участков атипии эпителия. У 17,3% больных выявлены очаги неинвазивного рака.
Существенное влияние на прогноз оказывает рецепторный статус опухоли. Высокий уровень рецепторов эстрогенов свидетельствует о более благоприятном прогнозе у молодых женщин, а рецепторов прогестерона - у пожилых больных.
Распределение больных синхронным РМЖ по стадиям с каждой стороны выглядит следующим образом : T1-2N0M0 и T1-2N0M0 - 18,6%; T1-2N1M0 и T1-2N1M0 - 9,3%; T3-4N0-2M0 и T3-4N0-2M0 - 24,4%; T1-2N0M0 и T1- 2N1M0 - 18,6%; T1-2N0M0 и T3-4N0-2M0 - 9,3%; T1-2N1M0 и T3-4N0-2M0 - 19,8%.
По данным Wen-shan Hong и соавт. , 5- и 8-летняя выживаемость больных с отсутствием поражения метастазами лимфоузлов, их односторонним и двусторонним поражением составляет 75,6 и 65,5%; 43,8 и 32,9%; 28,9 и 0% соответственно.
По данным Р.А. Керимова , 5-летняя общая выживаемость больных с I-Па стадией с каждой стороны составила 90,0±5,6%, безрецидив-ная - 82,2±4,8%, при Пб стадии - 75,6±8,7 и 67,4±9,5% соответственно, при Ша-б стадии - 50,4±3,2 и 40,2±3,6%; при I-На стадии с одной стороны и Пб с другой - 79, 1 ±5,3 и 69,5±5,5%; при I-Па и Ша-б - 73,2±8,8 и 65,3±9,2%; при Пб и Ша-б - 51,3±4,7 и 40,4±4,9%. Ранние стадии опухолей с одной стороны при наличии местно-распространенного процесса с другой очень незначительно влияют на выживаемость.
Методы лечения синхронного РМЖ весьма разнообразны, и их выбор зависит от прогностических факторов. Длительное время основным методом лечения оставался хирургический - двусторонняя радикальная мастэктомия. Однако с усовершенствованием методов химио- и лучевой терапии стало возможным проведение органосохраняющих операций .
При первично-неоперабельных формах рака с одной или обеих сторон комплексное лечение дает достоверно лучшие результаты, чем все прочие виды терапии. Неоадъювантная терапия при местно- распространенном процессе с одной или обеих сторон достоверно увеличивает и общую, и безрецидивную выживаемость, в то же время не-оадъювантное лечение при первично-операбельных стадиях не приводит к достоверному улучшению выживаемости .
За последнее десятилетие с появлением новых групп препаратов произошел переворот в гормонотерапии рака молочной железы. «Золотым стандартом» гормонотерапии более 30 лет оставался тамоксифен. Однако уровень рецидивов и профиль побочных эффектов зачастую лимитируют его практическую ценность.
Результаты исследований, посвященных применению ингибиторов ароматазы третьего поколения в адъювантном режиме, показали достоверно более высокую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном. В исследовании АТАС было установлено, что 5-летний курс инициальной адъювантной терапии Арими-дексом значительно эффективнее 5-летнего курса лечения тамоксифеном и позволяет снизить риск рецидива заболевания в группе пациентов с гормоноположительным РМЖ на 26 % (^=0,0002).
Согласно клиническим исследованиям и рекомендациям по терапии операбельного гормоноположительного РМЖ (EUSOMA 2002, St Gallen 2005) больным репродуктивного возраста должно быть предложено 2-летнее лечение ЛГРГ-a (Золадекс) ± тамоксифен в течение 5 лет как альтернатива химиотерапии. Данная схема лечения рекомендуется всем больным молодого возраста, у которых не достигнуты аменорея или кастрационный уровень эст-радиола и ФСГ после проведения химиотерапии.
Поиск новых антиэстрогенов, не обладающих активностью агонистов подобно тамоксифе-ну, привел к открытию нового класса препаратов - «чистых» антиэстрогенов. Первым препаратом, который зарегистрирован для клинического использования, стал Фазлодекс (фулвестрант) в дозе 250 мг ежемесячно. Фазлодекс - первый антиэстроген нового типа, регулятор уровня рецепторов эстрогенов (ЭР), лишенный агонистиче-
ской активности. Связывание Фазлодекса с рецепторами ведет к быстрому разрушению и потере рецепторами белков, тем самым вызывая деградацию и разрушение стероидных рецепторов к эстрогену. В клинических исследованиях была показана высокая эффективность Фазлодекса при использовании во всех линиях гормонотерапии диссеминированного РМЖ.
До сих пор вопрос о возможности выполнения органосохраняющих операций при синхронном РМЖ вызывает дискуссии. Поискам ответа на него посвящено множество исследований последних лет. Большинство авторов считают возможным выполнение этих операций при соблюдении определенных показаний. Так, Т. Агтига и соавт. показаниями к выполнению органосохраняющих операций считают опухоль менее 3 см, отсутствие мультицентрического роста, отсутствие значительной инвазии протоков. Авторами были выполнены органосохраняющие операции при синхронном РМЖ у 44% больных с одной стороны и у 38% больных с обеих сторон. Показатели выживаемости в этих группах и в группе больных с мастэкто-миями практически не различались. Сходные данные были получены и многими другими авторами. Во всех этих исследованиях не было получено различий в общей и безрецидивной выживаемости, частоте рецидивов. Однако до сих пор появляются отдельные публикации, авторы которых являются строгими приверженцами выполнения операций большего объема при синхронном РМЖ.
Резюмируя проведенный выше анализ литературных данных о синхронном РМЖ, можно заключить, что эта проблема остается сложной и далеко не полностью изученной. Существует множество спорных вопросов, касающихся эпидемиологии, диагностики и лечения синхронного РМЖ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Вестн РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2006;17(3 Прил 1):47, 82, 108, 113.
2. Сельчук В.Ю. Первично-множественные опухоли (клиника, лечение
и закономерности развития). Авто-реф. дис. ... докт. мед. наук. М.; 1994.
3. Сельчук В. Ю. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования репродуктивной системы у женщин. Рос онкол журн 2001;(3):18-21.
4. Murphy T.J., Conant E.F., Hanau CA. et al. Bilateral breast carcinoma: mammographie and histologic correlation. Radiology 1995;195(3):617- 21.
5. Derebek E., Balci P., Alanyali H. et al. Detection of bilateral multifokal breast cancer using Tc-99m sestamibi imaging: the role of delayed imaging. Clin Nucl Med 1999;24(8):590- 3.
6. Anderson D.E. Genetic study of breast cancer: identification of high risk group. Cancer 1974;34:1090- 7.
7. Kinoshita T., Ueda M., Enomoto K. et al. Comparison of p53 gene abnormalities in bilateral and unilateral breast cancer. Cancer 1995;76(12):2504- 9.
8. Ozer E., Canda T., Kuyucuolu F. p53 mutations in bilateral breast carcinoma. Correlation with Ki-67 expression and the mean nuclear volume. Cancer Lett 1998;122(1-2):101- 6.
9. Бит-Сава Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. С.-Пб.; 2005.
10. Керимов Р.А. Двусторонний рак молочных желез: особенности течения и результаты терапии. Маммология 2005;(1):36-41.
11. Kelmendi de Ustaran J.,
Meiss Roberto P. Cancer bilateral sin-cronico de mama (aspectos epidemio-logicos). Bol Acad Nac Med Buenos Aires 1986;64(2):492- 502.
12. Hong Wen-shan, Yang Ming-tian, Wang Si-yu et al. Zhongliu fangzhi zazhi 2005;12(4):297- 300.
13. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы. Практическое руководство по лечению. М.; 2004. с. 205-33.
14. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Лечение двустороненного синхронного рака молочных желез стадий Т0- 2N0-1M0. Вестн РОНЦ 2004;(4): 23-7.
15. Arimura T., Fukuda M., Ohtuka T. et al. Evaluation of possibility of breast conserving for patients with synchronous bilateral breast cancer. J Jpn Soc Cancer Ther 1994;29(2):513.
