Лимфопролиферативные опухоли
К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В– и Т-лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования – лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли – парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли – болезнь Сезари, грибовидный микоз и В-клеточные поражения кожи.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.
Механизм развития
Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза – лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени – обусловлены разрастанием лимфоцитов.
Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.
Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т-формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В-лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна – Барр, липополисахарида из Е. coli . Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.
Доказано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в В-лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В-лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.
Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки – предшественницы В-лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток – предшественниц кроветворения, в частности БОЕ-Э, гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы – КОЕ-ГМ, возможно, и общей клетки – предшественницы миелопоэза.
Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение – ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.
Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.
Клиника
Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз – 40–50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80–90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.
Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме – обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В-лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т-лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Характерный признак хронического лимфолейкоза – полуразрушенные ядра лимфоцитов – тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.
В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.
На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Стадии хронического лимфолейкоза . В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 ? 10 3 – 50 ? 10 3 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.
Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки – необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.
Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом – лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.
Осложнения
Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (A, G и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне?-глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т– и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами.
Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне?-глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.
Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам-отрицательными бактериями.
Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т– и В-лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».
Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster ). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex ), ветряной оспе.
У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.
Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна – Геноха, полиневритом.
При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.
Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза – экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара– или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).
Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.
Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.
Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.
Если процесс все-таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).
Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.
В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.
Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.
Прогноз
Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах – от нескольких месяцев до 2–3 десятилетий.
Формы хронического лимфолейкоза
Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.
Выделяют следующие формы:
1) доброкачественная;
2) прогрессирующая (классическая);
3) опухолевая;
4) спленомегалическая (увеличение селезенки);
5) костномозговая;
6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;
7) пролимфоцитарная;
8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;
9) волосатоклеточный лейкоз;
10)Т-клеточная.
Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2–3 ? 10 4 (20–30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1–3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.
Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.
Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из-под реберного края.
В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный – 20% и более – процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20–40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.
Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium . Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14–26 мес.).
Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.
Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма – положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.
Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.
Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза , как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al ), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В-, то Т-клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М– или D-типа.
Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией , характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М– или G-гаммапатией.
Волосатоклеточная форма . Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато-голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально – в фазово-контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.
Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.
Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В-клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т-лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.
Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.
В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.
Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
Т-форма . Хронический лимфолейкоз, представленный Т-лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.
Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.
Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), ?-нафтилацетат-эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т-хелперами в одних случаях, Т-супрессорами – в других и хелперами и супрессорами – в третьих.
Наряду с этой быстро прогрессирующей Т-клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т-лимфоцитами.
Лечение (общие принципы)
Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопении, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10–15 мг 1–2 раза в неделю.
Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана – 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами – 600 мг/м 2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.
Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.
Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане – с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.
Из-за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.
При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.
При локальном облучении разовая доза составляет 1,5–2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе – 6–9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.
Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950-х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.
В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопений, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.
Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.
Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).
Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.
Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина G); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.
Лечение отдельных форм
При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 ? 10 3 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5–10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 ? 10 4 – 3 ? 10 4 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.
При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.
Хлорбутин в дозе 5–10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии – достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 ? 10 3 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.
Программа М-2 (Kempin et al ): в 1-й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600–800 мг циклофосфана (10 мг/кг), BCNU из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь – мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15–35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.
Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии – СОР, CHOP, М-2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М-2 описаны ремиссии (Kempin et al ), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию – прерывистые курсы циклофосфана.
Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9–10-м дне лечения, затягивая его отмену на 3–6 дней после окончания курса.
После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10–12 дней. При снижении уровня тромбоцитов – менее 1,5 ? 10 3 в 1 мкл, или лейкоцитов – менее 4–5 ? 10 3 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.
Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.
В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03–0,06–0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза – 0,5–1,2 Гр (Johnson, Rubin et al ). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 ? 10 3 в 1 мкл.
При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.
В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.
Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium ) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8–10 курсов, хотя через 3–4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.
Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60–80–100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.
Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5–7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого-то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.
После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.
Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.
Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.
Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.
Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах – 2–4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6–10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т-клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.
53. Опухоли мезенхимальной ткани Опухоли жировой ткани Липома. Доброкачественная опухоль. Узел цвета неизменённой кожи или желтоватого оттенка, мягкий, часто дольчатый, безболезненный. Нередко опухоли множественные.Фибролипома. Развивается фиброзная ткань, в связи с
Из книги Патологическая анатомия автора Марина Александровна Колесникова25. Опухоли Опухоль – это патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток, при этом нарушаются рост и дифференцировка клеток вследствие изменений их генетического аппарата. Свойства опухоли: автономный и бесконтрольный рост, атипизм,
Из книги Уникальный лечебник врача-гомеопата автора Борис ТайцОпухоли Начну я этот раздел с объяснения, почему отдельно рассматриваются мной опухоли доброкачественные. Разрастание клеток неправильной формы (недоразвитых) может происходить в любом органе. Степень доброкачественности процесса определяется скоростью развития
Из книги Лечение женских болезней травами автора Ольга Сергеевна ЧерногаеваЗлокачественные опухоли Рак – одно из самых тяжелых заболеваний, когда соматические клетки выходят из-под иммунного контроля организма, начинают быстро размножаться и вытесняют здоровые клетки. Зараженные клетки разносятся по организму кровью и образуют в различных
Из книги Мужские болезни. Предупреждение, диагностика и лечение традиционными и нетрадиционными методами автора Елена Львовна Исаева5. Опухоли Аденома предстательной железы Предстательная железа, или простата, – внутренний половой орган, активно участвующий в сексуальной жизни и поддерживающий детородные функции мужчины.После 40 лет в ней начинают происходить возрастные изменения.Ткани простаты
Из книги Совместимость золотого уса с продуктами питания автора Д. Б. АбрамовОпухоли Опухоль – это местное патологическое разрастание ткани, в этом случае клетки приобретают новые, необычные для них свойства, изменяются их строение и структура. Таким образом, обычная ткань превращается в опухолевую. Опухоль растет только за счет своих клеток,
Из книги Энциклопедия народной медицины. Золотая коллекция народных рецептов автора Людмила Михайлова Из книги 365 рецептов здоровья от лучших целителей автора Людмила МихайловаОпухоли Сухой гриб (чагу) заливают кипяченой холодной водой на 4 часа, после чего его пропускают через мясорубку или растирают на терке. На 1 часть растертого гриба добавляют 5 частей кипяченой воды при температуре 50 °C (не выше). Настаивают 48 часов, жидкость сливают и
Из книги Избранные лекции по факультетской хирургии: учебное пособие автора Коллектив авторовЗлокачественные опухоли Рак желудкаАктуальность проблемы и распространенность заболеванияВ настоящее время заболеваемость раком желудка остается традиционно высокой, хотя в последние годы прослеживается тенденция к снижению показателей заболеваемости. Ежегодно на
Из книги Лучший травник от знахаря. Народные рецепты здоровья автора Богдан ВласовОпухоли Опухоли бывают злокачественные и доброкачественные.Рак – одна из самых тяжелых разновидностей злокачественной опухоли, когда соматические клетки выходят из-под иммунного контроля организма, начинают быстро размножаться и вытесняют здоровые клетки.
Из книги Боль в спине [Вопросы и ответы] автора Сандра СалмансОпухоли Вопрос: Вы говорили, что рак тоже может стать причиной болей в спине. Если я не знаю точно, отчего у меня болит спина, не может ли это быть рак?Ответ: Вы, конечно, можете опасаться и этого, но такие случаи достаточно редки. В «Вашей больной спине» Огастес Уайт
Из книги Лечение перекисью водорода автора Лариса Станиславовна КоневаОПУХОЛИ Врачи нетрадиционной медицины, в том числе и отечественные (И. П. Неумывакин), считают употребление раствора перекиси водорода необходимой процедурой в комплексном лечении опухолей любой природы, в том числе и злокачественных. Из опыта доктора И. П. Неумывакина
– группа генетически обусловленных заболеваний, которые возникают по причине наследственных или соматических мутаций в генах, отвечающих за различные этапы FAS-обусловленного апоптоза. Симптоматика может быть вариабельной и наиболее часто включает в себя лимфаденопатию, спленомегалию и разнообразные аутоиммунные поражения системы крови, печени, щитовидной железы. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома производится на основании результатов общего и биохимического анализов крови, биопсии лимфатических узлов, генетических исследований. Специфического лечения заболевания в настоящий момент нет, применяют комбинации иммунносупрессивной и цитотоксической терапии.
Общие сведения
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛС, ALPS, синдром Канале-Смит) – группа иммунодефицитных состояний, характеризующихся аутоиммунными цитопениями, лимфаденопатией, спленомегалией. Первые данные о заболевании стали поступать в 1968-м году, после чего вскоре началось бурное изучение патологии. Изначально АЛС был отнесен к первичным иммунодефицитам , однако со временем были обнаружены формы синдрома, обусловленные соматическими мутациями в детском и подростковом организме. Данные о встречаемости у разных исследователей довольно сильно различаются, на сегодняшний момент описано более 500 случаев различных форм аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Наследственные формы заболевания передаются по аутосомно-доминантному типу, при этом в развитии врожденных форм также довольно велика роль спонтанных мутаций. Среди больных с одинаковой частотой встречаются как мальчики, так и девочки.
Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Выяснено, что причиной любого типа АЛС является нарушение FAS-опосредованного апоптоза лимфоцитов. При образовании Т-лимфоцитов те линии, которые способны атаковать собственные ткани, уничтожаются за счет активизации рецепторов CD-95 (Fas-рецепторов) на поверхности их мембраны. Активация CD-95, относящегося к группе рецепторов фактора некроза опухолей, запускает многостадийную реакцию с участием каспаз, которая оканчивается апоптозом клетки. При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме генетические мутации приводят к блоку этого процесса на определенном этапе, из-за чего устранения потенциально опасных клонов Т-лимфоцитов не происходит, и они начинают накапливаться в лимфатических узлах. Кроме того, создаются условия для аутоиммунного поражения органов и тканей.
Наиболее часто встречаются наследственные и спонтанные мутации в гене TNFRSF6, который кодирует собственно Fas-рецептор. При этом нарушение структуры белка (особенно домена, отвечающего за взаимодействие с FADD-молекулой) приводит к тому, что он становится неспособным выполнять свои рецепторные функции и активизировать апоптоз. Возможны и соматические мутации в гене FAS, которые в полной мере проявляют себя в позднем детском или подростковом периоде, и поэтому их относят к отдельной группе АЛС. Второй по распространенности вариант аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома обусловлен мутацией в гене CASP10, кодирующем цистин-аспарагин кислотную протеазу (каспаза-10). Этот белок играет ключевую роль в передаче сигнала об апоптозе с клеточной мембраны в ядро клетки. К этому же варианту относят и мутации гена CASP8.
Третьим по распространенности является аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, который вызван мутацией в гене FASLG, кодирующем Fas-лиганд или рецептор CD-178. Он играет вспомогательную роль в распознавании факторов, стимулирующих апоптоз, и участвует в передаче сигнала в клетку. Некоторые формы АЛС обусловлены мутацией гена NRAS, который кодирует «малый G-белок», принимающий участие в качестве вторичного мессенджера в передаче сигналов с мембраны в клетку, в том числе и ядро. Примерно в трети случаев аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома врачам-иммунологам не удается установить непосредственную причину заболевания.
Классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
При помощи методов современной генетики удалось выявить шесть основных форм АЛС:
ALPS 1A – вызвана мутацией гена TNFRSF6, расположенного на 10-й хромосоме, чаще всего имеет врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По статистике, более 40% АЛС относятся именно к этой разновидности.
ALPS 1В – обусловлена мутацией гена FASLG, также довольно часто приводит к врожденному аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому. К этому типу относят около 10% от всех клинических случаев АЛС.
ALPS 1m – ее причиной являются соматические мутации в гене FAS, возникающие в детском или подростковом возрасте и поэтому приводящие к поздним формам АЛС. При этом повреждение гена должно произойти в полипотентной клетке-предшественнице, которая способна дать начало многим линиям лимфоцитов. При этой форме наиболее часто возникает внезапная самопроизвольная ремиссия заболевания.
ALPS 2 – вызвана мутацией в генах CASP10 и, по некоторым данным, CASP8, которые кодируют белки-каспазы, передающие сигнал об апоптозе от рецептора к ядру клетки. Эта форма аутоиммунного лифопролиферативного синдрома составляет примерно 25% от всех случаев заболевания, может быть как врожденной, так и проявиться в более старшем возрасте.
ALPS 3 – мутация какого гена и характер ее наследования при этой форме неизвестны. Особенностью такого варианта АЛС является нарушение не только FAS-, но и IL2-опосредованного апоптоза, а также более тяжелый характер течения.
ALPS 4 – обусловлена мутацией гена NRAS, также кодирующего белки-передатчики внутриклеточного сигнала. Данный тип аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома характеризуется более доброкачественным течением и умеренной выраженностью симптомов.
Симптомы аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Симптомы АЛС довольно вариабельны из-за большого количества мутаций, которые могут приводить к такому состоянию. Начало заболевания можно заметить уже на 15-й день после рождения (при врожденных формах), в детском или подростковом возрасте в случае соматических мутаций в генах FAS, CASP10 или NRAS. Обычно первым проявлением заболевания является лимфаденопатия – подмышечные, паховые или шейные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, но при этом безболезненны и не спаяны с окружающими тканями. Регистрируется спленомегалия, в некоторых случаях она сопровождается увеличением печени (гепатоспленомегалия).
Аутоиммунные проявления АЛС регистрируются обычно через некоторое время после лимфаденопатии и увеличения селезенки. В основном это поражения кровяных ростков – тромбоцитопения , гемолитическая анемия , приводящая к желтухе, изредка нейтропения. Помимо крови, аутоиммунному поражению могут подвергаться органы ЖКТ (возникают гастрит , панкреатит, колит, аутоиммунный гепатит). На коже могут проявляться признаки васкулита , делая клинику аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома схожей с таковой при системной красной волчанке . Кроме того, могут возникать аутоиммунные формы тиреоидита , гломерулонефрита, поражаться суставы, ткани глаза (иридоциклит , увеит). Нередки поражения центральной нервной системы – эпилептические припадки, миелиты , мозжечковая атаксия .
Выраженность симптомов и их количество может значительно варьироваться у каждого конкретного больного. Кроме того, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме в десятки раз возрастает риск развития злокачественных опухолей, так как опухолевые клоны лимфоцитов также устраняются посредством апоптоза. Примерно в 20% случаев АЛС приводит к неходжкинским лимфомам (лимфома Беркитта , фолликулярная лимфома), описаны и другие онкологические заболевания. Из-за этого проявления АЛС могут быть ошибочно определены как следствие опухолевой инфильтрации лимфоидной ткани. Среди других осложнений аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома наиболее часто встречается травматический разрыв селезенки , сепсис и другие инфекционные поражения.
Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Диагностика АЛС производится на основании осмотра, а также лабораторных, иммунологических и генетических исследований. При осмотре выявляют увеличение более чем трех групп лимфатических узлов, спленомегалию, увеличение печени. Анализ крови может показывать уменьшение количества некоторых клеток (анемию, тромбоцитопению), у части больных определяется высокая (до 30%) эозинофилия. Проба Кумбса положительная, в биохимическом анализе крови определяется выраженная гипергаммаглобулинемия. Одним из высокочувствительных методов иммунологической диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является проточная иммуноцитофлюориметрия, проводимая с целью выявления количества лимфоцитов с атипичным набором рецепторов (CD3+CD4-CD8-). При АЛС количество таких клеток превышает 1% от всех лимфоцитов. В биоптате лимфатических узлов определяется фолликулярная гиперплазия, результатом гистологического исследования селезенки служит лимфоидная гиперплазия.
Врачом-генетиком может быть произведено секвенирование гена FAS с целью выявления мутаций, ставших причиной аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. С учетом значительной величины этого гена для ускорения и удешевления процедуры поиск может быть произведен лишь в отдельных экзонах гена FAS, в которых наиболее часто обнаруживаются нарушения – эти участки называют «горячими точками». Таким образом, при помощи генетической диагностики можно определить АЛС только 1А, 1В и 1m типов. Методики определения остальных форм АЛС генетическими методами на сегодняшний день не разработаны. Изучение наследственного анамнеза в ряде случаев будет неэффективно из-за значительной доли форм заболевания, вызванных соматическими мутациями.
Лечение и прогноз аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Этиотропное лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома не разработано, патогенетическая терапия сводится к применению иммуносупрессивных и цитотоксических средств. В качестве средств, подавляющих аутоиммунную активность, наиболее часто используют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). К специфическим препаратам, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов, относят микофенолата мофетил, сиролимус. Также при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме активно применяются традиционные цитотоксические средства – метотрексат, циклоспорин А и другие. При значительном увеличении селезенки или отсутствии эффекта от консервативного лечения прибегают к спленэктомии . Пересадка костного мозга и использование стволовых клеток в долгосрочной перспективе давали только временный эффект. При значительно выраженных гематологических нарушениях применяют гемотрансфузии , введение эритроцитарной или тромбоцитарной массы . Больному следует избегать физических нагрузок, использовать высоковитаминную диету.
Прогноз заболевания, ввиду высокой вариабельности и выраженности симптомов, неопределенный или неблагоприятный. У большей части больных проявления заболевания постепенно нарастают, со временем приводя к летальной анемии, тромбоцитопении, билиарному циррозу печени . Также важную роль в прогнозе играют нарушения иммунитета, так как нередко причиной смерти выступают сепсис и другие инфекционные поражения. В прогнозе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома следует учитывать и повышенный риск онкологических заболеваний, примерно пятая часть больных умирает от различных типов лимфом. В некоторых случаях возникает спонтанная и длительная ремиссия патологии.
К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В- и Т-лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования - лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли - парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли - болезнь Сезари, грибовидный микоз и В-клеточные поражения кожи.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.
Механизмразвития
Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза - лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени - обусловлены разрастанием лимфоцитов.
Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.
Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т-формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В-лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна - Барр, липополисахарида из Е. coli. Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.
Доказано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в B-лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В-лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.
Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки - предшественницы В-лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток - предшественниц кроветворения, в частности БОЕ-Э, гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы - КОЕ-ГМ, возможно, и общей клетки - предшественницы миелопоэза.
Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе - аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение - ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.
Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.
Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз - 40-50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80-90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.
Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме - обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В-лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т-лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Характерный признак хронического лимфолейкоза - полуразрушенные ядра лимфоцитов - тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.
В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.
На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Стадии хронического лимфолейкоза. В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 х 103 - 50 х 103 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не
проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.
Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки - необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.
Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом - лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.
Осложнения
Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (Л, О и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне у-глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами.
Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне у-глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.
Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам-отрицательными бактериями.
Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы
антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».
Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex), ветряной оспе.
У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.
Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна - Геноха, полиневритом.
При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.
Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза - экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара- или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).
Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.
Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.
Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.
Если процесс все-таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).
Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.
В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.
Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.
Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах - от нескольких месяцев до 2-3 десятилетий.
Формы хронического лимфолейкоза
Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.
Выделяют следующие формы:
1) доброкачественная;
2) прогрессирующая (классическая);
3) опухолевая;
4) спленомегалическая (увеличение селезенки);
5) костномозговая;
6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;
7) пролимфоцитарная;
8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;
9) волосатоклеточный лейкоз;
10) Т-клеточная.
Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2-3 х 104 (20-30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1-3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.
Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.
Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из-под реберного края.
В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный - 20% и более - процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.
Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium. Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14-26 мес).
Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.
Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма - положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.
Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.
Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза, как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В-, то Т-клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М- или D-типа.
Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией, характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М- или G-гаммапатией.
Волосатоклеточная форма. Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато-голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально - в фазово-контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.
Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.
Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В-клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т-лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.
Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.
В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.
Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
Т-форма. Хронический лимфолейкоз, представленный Т-лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.
Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.
Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), а-нафтилацетат-эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т-хелперами в одних случаях, Т-супрессорами - в других и хелперами и супрессорами - в третьих.
Наряду с этой быстро прогрессирующей Т-клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т-лимфоцитами.
Лечение (общие принципы)
Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопений, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его
не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10-15 мг 1-2 раза в неделю.
Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана - 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами - 600 мг/м2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.
Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.
Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане - с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.
Из-за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.
При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.
При локальном облучении разовая доза составляет 1,5-2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе - 6-9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.
Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950-х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.
В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопении, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.
Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.
Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).
Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.
Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина О); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.
Лечение отдельных форм
При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 х 103 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5-10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 х 104 - 3 х 104 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.
При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.
Хлорбутин в дозе 5-10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии - достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 х 103 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.
Программа М-2 (Kempin et al): в 1-й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600-800 мг циклофосфана (10 мг/кг), ВСМи из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь - мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой
дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15-35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.
Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии - СОР, CHOP, М-2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М-2 описаны ремиссии (Kempin et al), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию - прерывистые курсы циклофосфана.
Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9-10-м дне лечения, затягивая его отмену на 3-6 дней после окончания курса.
После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10-12 дней. При снижении уровня тромбоцитов - менее 1,5 х 103 в 1 мкл, или лейкоцитов - менее 4-5 х 103 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.
Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.
В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03-0,06-0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза - 0,5-1,2 Гр (Johnson, Rubin et al). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 х 103 в 1 мкл.
При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.
В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.
Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие
цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8-10 курсов, хотя через 3-4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.
Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60-80-100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.
Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5-7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого-то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.
После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.
Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.
Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.
Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.
Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах - 2-4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6-10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т-клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом и гранулематоза. Предложено в 1-й и 8-й дни лечения осуществлять плазмаферез, производить забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводить курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно. Способ позволяет повысить эффективность лечения.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом с различными стадиями распространенности процесса, резистентными формами и рецидивами, а также при наличии сопутствующих заболеваний. Известен способ лечения гематосарком (см. "Химиотерапия опухолевых заболеваний под. ред. Переводчиковой Н.И. М., 2000, с.259), выбранный в качестве аналога путем комбинации противоопухолевых препаратов CHOP, включающий циклофосфан 750 мг/м 2 , адриабластин 50 мг/м 2 , винкристин 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1 день лечения, преднизолон внутрь 60 мг/м 2 с 1-5 дни лечения, курс повторяют каждые 3 недели. К недостаткам известного способа лечения следует отнести выраженные побочные эффекты цитостатиков, требующие существенного снижения стандартных разовых и курсовых доз препаратов, иммунодепрессивное действие, что не позволяет соблюдать запланированные режимы и в итоге отрицательно влияет на эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний. Известен способ лечения местно-распространенного рака молочной железы (Автореф. дис. ... к.м.н. Владимировой Л.Ю. "Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы" Ростов-на-Дону, 2000, с. 10), выбранный нами в качестве прототипа, который заключается в том, что разовую дозу химиопрепаратов смешивают со 100-150 мл химиопрепаратов, инкубируют при 37 o С в течение 1 ч и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю. Такой способ лечения позволил улучшить эффективность лечения больных раком молочной железы, использовать свойства аутоплазмы как модификатора действия химиопрепаратов, однако имел выраженную токсичность, связанную с воздействием на быстропролиферирующие клетки крови и слизистой, и не позволял производить забор аутоплазмы более 100-150 мл. Неизвестно применение аутоплазмохимиотерапии при различных злокачественных заболеваниях, в частности при лечении лимфопролиферативных злокачественных процессов различной степени распространенности, с рецидивами заболеваний. Особые клинические трудности при этом имеют случаи с сопутствующей патологией, что заставляет снижать дозу цитостатиков и отрицательно влияет на эффект химиотерапии. Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями. Поставленная цель достигается тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч, и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь или внутримышечно. Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области лекарственной терапии в онкогематологии. Новизна изобретения заключается в том, что для проведения курса лечения химиотерапии в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, дискретный или непрерывный (аппаратный фильтрационный или центрифужный), производят забор аутоплазмы, которую инкубируют с разовыми дозами химиопрепаратами при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют. Введение химиопрепаратов на аутоплазме приводит к приобретению комплексом химиопрепарат - белок новых свойств, которые обеспечивают его высокую тропность к опухолевым тканям, тем самым обеспечивается высокая эффективность метода. Эксфузия аутоплазмы также обладает иммунокоррегирующими, детоксицирующими и реокоррегирующими свойствами, что дополнительно обеспечивает повышение эффективности лечения за счет неспецифических влияний. Использование собственной среды организма полностью исключает трансфузионные и аллергические реакции. Данный способ повышает терапевтические возможности метода и позволяет проводить лечение больных лимфогранулематозом, неходжкинскими лимфомами, в том числе при рецидивах, резистентных формах. Особая клиническая ценность данного способа - в успешном лечении больных с сопутствующей патологией, так как он позволяет не редуцировать дозы, что положительно влияет на эффект лечения. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога-химиотерапевта явным образом не следует из уровня современной медицины в данной области лечения лимфопролиферативных заболеваний. Изобретение является не очевидным, новым, не следующим из уровня современной медицины, не известно ни в мировой, ни в отечественной литературе. Изобретение является промышленно примененным, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических заболеваний, НИИ онкологии, онкодиспансерах. Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний выполняется следующим образом. Больному со злокачественной лимфомой 1 раз в неделю проводится плазмаферез любым из способов - дискретный или непрерывный аппаратный центрифужный или фильтрационный, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, химиопрепараты растворяют в 10 мл физ. раствора, вводят во флакон с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 60 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Используемая нами комбинация противоопухолевых препаратов рассчитана на 2 недели и вводится в дозах: винкристин 1 мг, доксорубицин 40-50 мг, циклофосфан 600-800 мг внутривенно капельно в 1-й и 8-й дни; преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. До и после плазмафереза проводят контроль показателей эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ПТИ, общего белка. Наблюдают за общим состоянием больных. Кроме того, проводят контроль общего анализа крови и мочи не менее 2 раз в неделю, ЭКГ до и после курса химиотерапии. В случае проведения плазмафереза дискретным способом производят забор 250-300 мл аутокрови, которую центрифугируют при об - 1500 об/мин в течение 40 мин, полученную надосадочную плазму отделяют и используют для введения химиопрепаратов, а клеточный осадок реинфузируют. При проведении аппаратного плазмафереза использовали монитор ADM/ABM 08, фильтр PlS, стандартные системы магистралей. Сосудистый доступ - путем катетеризации центральных или перифирических вен. Гепаринизация комбинированная после предоперационной гемокоррекции кристаллоидными растворами, осуществляют забор аутоплазмы. Примеры конкретного применения способа лечения лимфопролиферативных заболеваний. Пример 1. Больная Д. , 47 лет, и. б. 10959/е, находилась в РНИОИ на лечении с 26.09.1997 года с диагнозом: Лимфобластная лимфосаркома с поражением околоушных, подчелюстных, шейных лимфоузлов с обеих сторон, медиастинальных, ст. МБ. Диагноз подтвержден морфологически (гистологическое исследование 491658 - 660 от 26.09.1997). Сопутствующие заболевания: гипертрофическая кардиомиопатия, СН I ст., хронический бронхит, хронический пиелонефрит, вторичная анемия. С 2.12.1997 по 12.12.1997 проведен курс химиотерапии на аутоплазме с получением ее дискретным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 80 мг, винкристин 2,5 мг, циклофосфан 1200 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. Осложнения: алопеция II степени, лейкопения I степени. В результате лечения через 2 недели отмечена полная регрессия периферических лимфоузлов (околоушных, подчелюстных, шейных), которые до лечения были представлены единым, плотным, неподвижным конгломератом 75 см, на флюорограмме отмечена регрессия медиастинальных лимфоузлов более 80%, исчезли признаки интоксикации (нормализовалась температура, исчезла потливость), СОЭ снизилось с 47 до лечения до 15 мм/ч, исчез кашель, улучшилось общее состояние. Пациентке далее проведена ДГТ на очаги поражения в СОД 36 Гр. Так вместо стандартных 6 курсов химиотерапии и ДГТ больной проведено 1 курс химиотерапии и ДГТ. Больная находится под наблюдением в РНИОИ в течение 3,5 лет без признаков прогрессирования заболевания. Пример 2. Больная Л., 30 лет, и.б. 4063/н. Находится на лечении в РНИОИ с 20.03.01 с диагнозом: лимфогранулематоз (лимфоидное истощение) с поражением лимфоузлов средостения и корней легких, селезенки. Ст. III Б. Больной проведено 4 курса химиотерапии на аутоплазме с получением ее непрерывным фильтрационным аппаратным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 100 мг, циклофосфан 1200 мг, винкристин 3 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни. Осложнения: алопеция II степени, тошнота I степени во время 2 и 3 курса. После I курса отмечено: полная регрессия очагов в селезенке и уменьшение ее размеров до нормальных, лимфоузлы средостения и корней легких уменьшились на 70%, нормализовалась температура, снизилось СОЭ с 50 до 4 мм/ч, повысился уровень гемоглобина с 98 до 120 г/л. В настоящее время больная подвергается курсу ДГТ по радикальной программе. Таким образом, примеры демонстрируют возможность забора плазмы двумя различными способами плазмафереза как у больных лимфогранулематозом, так и у больных с неходжкинскими лимфомами. Первый пример показывает, что у больной с сопутствующей патологией проведение такого курса является адекватным химиотерапевтическим воздействием, позволяет достигнуть высокой эффективности лечения как по непосредственным результатам, так и результатам 3-летней выживаемости. Второй пример показывает высокий непосредственный эффект, возможность приблизить сроки радикального лечения у больной лимфогранулематозом, имеющей неблагоприятный морфологический вариант заболевания - лимфоидное истощение. Технико-экономическая эффективность способа лечения лимфопролиферативных заболеваний заключается в повышении эффективности лечения, обусловленного использованием модифицирующих свойств аутоплазмы, а не повышением доз противоопухолевых химиопрепаратов. Положительная сторона такого подхода определяется не только снижением токсического воздействия при химиотерапии на организм больного, но и уменьшением расходов на лекарственные средства. Аутоплазмохимиотерапия обладает иммуномодулирующими свойствами и позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта в короткие сроки, что делает экономически выгодным ее применение и позволяет приблизить сроки лучевой терапии, а также улучшить отдаленные результаты лечения, повысить показатели выживаемости.
Формула изобретения
Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний, включающий полихимиотерапию и внутривенное капельное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8 дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно.
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям
Термин «лимфопролиферативные заболевания» применяют для описания группы злокачественных заболеваний, исходящих из лимфоидной ткани. К ним относятся лимфоцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
Хронические лимфоидные лейкозы
Хроническим лимфоидные лейкозы включают хронические лимфоцитарные лейкозы (В-клеточные и Т-клеточные), про лимфоцитарный лейкоз и лейкоз из «волосатых» клеток. Чаще всего встречается хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз.
В отличие от острого лимфобластного лейкоза хронический лимфоцитарный лейкоз почти всегда поражает лиц среднего и пожилого возраста. Лечение направлено на снижение общего числа лимфоцитов и показано только больным со значительным повышением числа лимфоцитов в костном мозге и при развитии анемии, тромбоцитопении и нейтропении или в случае значительного увеличения лимфатических узлов или селезенки. Прогноз при медикаментозной терапии не улучшается, но адекватное симптоматическое лечение может улучшать качество жизни.
Хлорамбуцил является средством выбора на первом этапе лечения и применяется либо длительно в небольших дозах помг внутрь однократно в сутки, или в высоких дозах прерывисто (по 20 мг/м 2) 2-3 дня. Улучшение наблюдается более чем у 50% больных. Альтернативным средством является циклофосфан по 1-2 мг/кг в сутки.
Больным с аутоиммунной тромбоцитопенией или гемолитической анемией можно назначать короткий курс лечения преднизолоном (60 мг ежедневно на начальном этапе, по мере улучшения снижая дозу до поддерживающей). До начала курса лечения хлорамбуцил ом у больных с угнетением костного мозга также следует провести лечение преднизолоном.
Радиотерапию применяют при значительном увеличении массы лимфатических узлов, а при спленомегалии прибегают к спленэктомии.
Лимфома Ходжкина
Тактика ведения больного с лимфомой Ходжкина зависит от стадии болезни (табл. 1). Основанием деления опухоли по стадиям является хороший прогноз на стадиях I и 2А при лучевой терапии, а на стадиях ΙΠΒ и IV прогноз не столь благоприятен и требуется химиотерапия.
Для лечения на стадиях 2В и 3А может быть использована только лучевая терапия или лучевая терапия в сочетании с химиотерапией в разной последовательности в зависимости от локализации болезни.
Таблица 1. Тактика ведения больного с лимфомой Ходжкина, основанная на стадиях течения болезни (модификация Ann Arbor системы Rye)
Заболевание ограничено одной группой лимфатических узлов или одним нелимфатическим участком
Облучение вовлеченной области
Заболевание ограничено более чем одной группой лимфатических узлов с локализованным вовлечением окружающей ткани на одной стороне диафрагмы или без него
Облучение вовлеченной области
Вовлечены узлы и/или селезенка на обеих сторонах диафрагмы с локализованным вовлечением окружающей ткани или без него
Стадии подразделяются на типы А (бессимптомный) и В (симптомный, т. е. снижение массы тела, лихорадка, потоотделение ночью).
Разработано несколько методов лекарственной терапии при лимфоме Хожкина. Так называемый метод «МОРР» обеспечивает ремиссию приблизительно у 60-80% больных после проведения 3-6 курсов.
Данных о том, что поддерживающая терапия улучшает прогноз, нет. Выживаемость в течение 5 лет составляет 50-70%. На IV стадии болезни методы, альтернативные «МОРР», с использованием АБВД (адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) на начальном этапе применения могут обеспечивать ремиссию у 90% больных.
Неходжкинская лимфома
В отличие от лимфомы Ходжкина прогноз при этом заболевании менее благоприятный. Несмотря на то что классификацию болезни можно осуществить по аналогии с лимфомой Ходжкина, четкой терапевтической стратегии не существует. Отчасти это обусловлено тем, что большинство больных обращаются к врачу уже на III или IV стадии заболевания. Руководством для выбора стратегии лечения становится гистологическая классификация. В зависимости от типа, размера и распределения клеток различают лимфомы низкой, промежуточной и высокой степени.
У неходжкинских лимфом низкой степени прогноз благоприятный, но они не курабельные, хотя изредка при выявлении на I стадии больных можно лечить с использованием радиотерапии. При других стадиях лечение не является необходимым, если нет выраженных симптомов или увеличения массы опухоли, когда используется хлорамбуцил по 10 мг/сут внутрь в течение 2 нед с повторными курсами до лечебного эффекта. Частота ремиссии при этом более 60%.
Лимфомы высоких степеней в большинстве случаев диссеминированны уже во время постановки диагноза. Лечение проводят с использованием комбинации лекарственных средств. Эффективность-около 60-70%. Типичным примером комбинированной химиотерапии является комбинация «ЦГОП», которую применяют циклами с повторением каждые 3 нед, всего 6 курсов:
Ц - циклофосфан 750 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;
Г - гидроксидауномицин (доксорубицин) 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;
О - онковин (винкристин) 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;
П - преднизолон 25 мг 4 раза в день внутрь с 1-го по 5-й день.
Лечение при лимфобластной лимфоме может быть аналогично таковому при лимфобластном лейкозе.
Лимфопролиферативные заболевания. Болезни крови Заболевания красного ростка Нарушение миелопоэза Заболевания белого ростка Нарушение лимфопоэза Эритроцитоз. - презентация
Презентация на тему: » Лимфопролиферативные заболевания. Болезни крови Заболевания красного ростка Нарушение миелопоэза Заболевания белого ростка Нарушение лимфопоэза Эритроцитоз.» - Транскрипт:
2 Болезни крови Заболевания красного ростка Нарушение миелопоэза Заболевания белого ростка Нарушение лимфопоэза Эритроцитоз Гранулоцитоз Тромбоцитоз Фиброз костного мозга с экстрамедуллярным кроветворением пролиферативные состояния Заболевания костного мозга Заболевания не связанные с костным мозгом Острый Лимфолейкоз Хр лимфолейкоз Парапротеинемияческие гемобластозы Ангиопатии лимфомы Тромбоцитопатии Тромбоцитопении Коагулопатии
3 Схема гемопоэза Клетка предшественница лимфопоэза Клетка предшественница Т-лимфоцитов Клетка предшественница В-лимфоцитов Т-лимфобласт Т-пролимфоцит Т-лимфоцит Т-иммунобласт Активированный Т-лимфоцит В-лимфобласт В-пролимфоцит В-лимфоцит В-иммунобласт проплазмоцит плазмоцит Зрелые клетки Стволовая клетка крови Клетка предшественница миелопоэза
4 Евро-Американская классификация лимфопролиферативных заболеваний (по N.L.Harris et al., 1994). В-клеточные опухоли. I. Опухоли из ранних предшествеников В-лимфоцитов: - лейкемия/лимфома из предшественников В-лимфобластов. II. Периферические В-клеточные опухоли. 1. В-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз /лимфома из малых лимфоцитов. 2. Лимфоплазмоцитарная лимфома /иммуноцитома. 3. Лимфома из мантийных клеток. 4. Лимфома из фоликулярного центра, фолликулярная предварительные цитологические категории: I- мелкоклеточная; II- смешанная мелкие и крупные клетки; III- крупноклеточная; 5. В-клеточная лимфома маргинальной зоны. 6. Лимфома селезенки, происходящая из маргинальной зоны 7. Волосковоклеточный лейкоз. 8. Плазмоцитома /плазмоклеточная миелома. 9. Диффузная лимфома из крупных В-клеток. 10. Лимфома Беркитта. 11. Предварительный тип: В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Беркитт-подобная.
5 Евро-Американская классификация лимфопролиферативных заболеваний (по N.L.Harris et al., 1994). Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров. I. Опухоль из ранних предшественников Т-клеток: - лейкемия/лимфома из предшественников Т-лимфобластов II. Периферические Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров 1. Т-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз. 2. Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов. - Т-клеточный тип; - НК-клеточный тип; 3. Грибовидный микоз /синдром Сезари. 4. Периферическая Т-клеточная лимфома, 5. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома. 6. Ангиоцентричная лимфома. 7. Интестинальная Т-клеточная лимфома (+/- связанная с энтеропатией). 8. Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых. 9. Анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+, Т- и нуль- клеточного типов. 10. Предварительный тип: анапластическая крупноклеточная лимфома, Ходжкин-подобная. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). I. Лимфоидное преобладание. II. Нодулярный склероз. III. Смешанноклеточный вариант. VI. Лимфоидное истощение.
6 К группе лимфопролиферативных заболеваний относят: 1.Острый Лимфобластный лейкоз 2.Хронический лимфолейкоз 3.Парапротеинемические гемобластозы 4.Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома) 5.Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) ЛПЗ - злокачественные или доброкачественные новообразования, которые развиваются из клеток лимфоидного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки.злокачественные или доброкачественные новообразованияклеток лимфоидного ряда
7 Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) 1.Гетерогенная группа неопластических заболеваний, происходящих из иммунной системы 2.Клеткой источником опухоли является клетка периферического лимфоузла 3.Характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов.
8 Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов: В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В- клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников). В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов: В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома) В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты) Волосатоклеточный лейкоз Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты) Фолликулярная лимфома Лимфома из клеток мантийной зоны Диффузная В-крупноклеточная лимфома Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома Первичная экссудативная лимфома Лимфома / лейкоз Беркитта
9 Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов: Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов: Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов Агрессивный NK-клеточный лейкоз Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+) Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки Грибовидный микоз / синдром Сезари Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением
10 Этиологические факторы 1. Вирусы. 2. Ионизирующее излучение. 3. Химические канцерогены, 4. Неблагоприятные условия окружающей среды
11 Патогенез лимфом 1. Рост и метаболизм опухоли 2. Опухолевые клетки подавляют развитие нормальных клеток и вызывают иммунологическую недостаточность (иммунодефицитное состояние). 3. Развиваются иммунные реакции, обусловленные продукцией антител направленных против антигенов собственных тканей (иммунная гемолитическая анемии или иммунная тромбоцитопении, парциальной красноклеточной аплазии у больных с лимфомой) 4. Нарушается функция близлежащих органов
12 Клиническая картина лимфом Симптомы интоксикации –не вызывает ни каких субъективных ощущений у больного и может быть обнаружена при случайном осмотре –слабости, повышенной утомляемости, повышение температуры, снижении массы тела –проливные поты, особенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохая переносимость укусов кровососущих насекомых Симптомы прогрессии массы опухоли –Метастатический синдром (большие л/у) –Иммунологический синдром (иммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром) –Снижение иммунного статуса (частые бактериальные и вирусные инфекции)
13 Диагноз лимфом В анализе крови: –Часто нет никаких изменений –Может быть анемия, тромбоциемия, лейкоцитоз (лимфоцитоз, эозинофилия) –Цитопенический синдром при MTS лимфомы в костный мозг
14 Диагноз лимфом В КМ пунктате: –Нормальный клеточный состав –Может быть лимфоцитоз до 20% –При лейкемизации – определяются клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфомы –Может быть угнетение всех ростков кроветворения
15 Диагноз лимфом Диагноз лимфомы основывается на исследовании морфологического субстрата опухоли - Биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием Обычно исходной точкой диагностического поиска является обнаружение немотивированного увеличения лимфатических узлов. Увеличение лимфатического узла без видимых причин до размера более 1 см и существование такого увеличенного узла более 1 месяца является основанием для выполнения биопсии лимфоузла.
16 Диагноз лимфом Лучевая диагностика Дополнительные методы исследования (иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования)
18 УЗИ - печень, метастаз из забрюшинной лимфомы
19 Диагноз лимфом УЗИ- лимфома селезенки
20 Очаговые изменения в правом легком при неходжкинской лимфоме Диагноз лимфом
21 Цитрат галлия-67. Зокачественная лимфома брюшной полости. Лимфома средостения. Диагноз лимфом
23 Рак прямой кишки с изъязвлением Крупная язва с некрозом в центре Округлые приподнятые края язвы являются опухолью (лимфома).
24 Классификация стадии лимфом I стадия - увеличение одной группы лимфатических узлов II стадия - увеличение двух и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы III стадия - Увеличение двух и более групп лимфоузлов по разные стороны от диафрагмы IV стадия - Поражение внутренних органов V стадия - поражении костного мозга опухолевыми клетками «лимфома с лейкемизацией» Подстадия А В
25 Симптомы интоксикации, определяющие подстадии А и Б: необъяснимые подъемы температуры до 38°С по вечерам с короткими афибрильными периодами ночные поты необъяснимая потеря веса тела более чем на 10% за полгода Классификация стадии лимфом
26 Упрощенный вариант диагностики неходжкинских лимфом по степени злокачественности: Лимфомы состоящие из незрелых клеток (лимфобластов) - лимфома высокой степени злокачественности. Лимфомы состоящие из клеток промежуточной зрелости (пролимфоцитов) - лимфома промежуточной степени злокачественности. Лимфомы состоящие из зрелых клеток (лимфоцитов) - лимфома низкой степени злокачественности.
27 Лечение лимфом Полихимиотерапия Высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Лучевая терапия
28 Общая характеристика злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Острые лимфобдастные лейкозы Лимфомы Лимфогра нулематоз Происхождение 80% В-клеточные 20% Т-клеточные 90% В-клеточные 10% Т-клеточные Не определено Локализация очагов опухолевого роста.Локализованная опухольРедко Часто.Вовлечение лимфоузловЧастоРазные группы Соседние группы.Экстранодальные очагиЧасто Редко.СредостениеЧасто (Т-клеточные)РедкоЧасто.Брюшная полостьРедкоЧастоРедко.Костный мозгВсегдаЧастоРедко Наличие общих симптомовЧастоРедкоЧасто Хромосомные аберрации Часто (транслокации, делеции) Часто (анеуплои дия) Вероятность излечения40-60%30-40%75-85 %
29 Больной П., 72 лет, поступил по поводу обострения хронической пневмонии. При осмотре пальпируются увеличенные до куриного яйца лимфоузлы: шейные, паховые, подмышечные. Лимфоузлы мягкие, не спаяны между Легкие: коробочный оттенок перкуторного звука, рассеянные сухие хрипы с обеих сторон. Гепатоспленомегалия. Кровь: Hb - 74 г/л, эритроциты - 2,3 1012, ретикулоциты - 20%, лейкоциты - 5,0 109: э – 1%, п/я - 2%, с/я - 17%, лимфоциты - 79%, моноциты - 1%, СОЭ 60 мм/ч, клетки лейколиза. Тромбоциты Случай из практики
30 Интерактивные вопросы 1. Какое заболевание не относят к лимфопролиферативным заболваниям: 1.Острый Лимфолейкоз 2.Хронический лимфолейкоз 3.Парапротеинемические гемобластозы 4.Фиброз костного мозга с экстрамедуллярным кроветворением 5.Лимфома Беркита
31 Интерактивные вопросы 2. Какой симптом не определяет подстадии А и Б: 1.необъяснимые подъемы температуры до 38°С по вечерам с короткими афибрильными периодами 2.ночные поты 3.Выпадение волос 4.необъяснимая потеря веса тела более чем на 10% за полгода
32 Интерактивные вопросы 3. При выявлении в костномозговом пунктате клеток морфологически схожих с клетками первичного очага лимфомы следует думать о 1.Трансформации лимфомы в лейкоз 2.Метастазировании лимфомы в костный мозг 3.Развитии бластного криза при лимфоме
33 Интерактивные вопросы 4. При какой стадии заболевания выявляется увеличение 5 групп лимфоузлов по разные стороны от диафрагмы: 1.I 2.II 3.III 4.IV 5.V
34 Интерактивные вопросы 5. Что может быть в костномозговом пунктате при ходжкинской лимфоме 1.Нормальный клеточный состав 2.Лимфоцитоз до 20% 3.определяться клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфом 4.Угнетение всех ростков кроветворения 5.Определяться бласты
35 ЛИТЕРАТУРА Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005 Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.
36 Литература 1.Абдулкадыров К.М. с соавт. Гематологические синдромы в общей клинической практике // «Элби», Санкт-Петербург С Гематологические синдромы в клинической практике, под редакцией Вягорской Я.И., Киев «Здорье» 1981 од 3.Воробьёв А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва Т1. 4.Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии// «Бином»- Москва С Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. Справочник. // «МЕДпресс-информ».- Москва С Внутренние болезни под редакцией Рябва С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В., Санкт- Петербург, СпецЛит, 2000 год 7.Клиническая онкогематология, под редакцией Волковой М.А., Москва, «Медицина,» 2001 год 8.Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // «Бином».-Москва С, М.Вецлер, К.Блумфильд МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. From Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14-th edition, Г.И. Абелев. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000, 65, Болезни крови, «издательство энциклопедия», Москва, 2005 год 12.Диагностика и лечение ДВС крови, Лычев В.Г., москва, «медицина» 1993 год 13.Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза, Баркаган З.С., Момот А.П., «Ньюдиамед», москва 2001 год 14.Актуальный гемостаз, Воробьев П.А., «Ньюдиамед», москва 2004 год
Лимфопролиферативны е з аболевания у собак Многопрофильная Ветеринарная Клиника Тамошкин Д. А. Казакова С. Н.
ОПУХОЛИ КРОВИ (ГЕМОБЛАСТОЗЫ) доц. П.Р. Сельский доц. П.Р. Сельский.
Неходжкинские лимфомы представляют собой группу злокачественных опухолей иммунной системы. (Включают в себя более 30 родственных заболеваний) Термин «лимфосаркома»
* Выполнила: * Миронова В.Г. * гр.504. * Хронический лейкоз – форма рака крови, которая развивается медленно, иногда в течение лет, и наблюдается.
Тема 12. Гемобластозы 1-Гемобластозы- классификация, общая клинико-морфологическая характеристика, 2-Лейкозы-определение виды по изменениям в периферической.
Острый инфаркт на фоне хронического лимфолейкоза.
Спленомегалия может быть: первичной, возникающей непосредственно при заболеваниях селезенки: наблюдается при опухолях (спленоме, гемангиоме), абсцессах,
Кафедра патофизиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Доцент Манасова З.Ш.
Хронические лейкозы Хронический лейкоз – форма рака крови, которая развивается медленно, иногда в течение лет, и наблюдается чаще у пациентов пожилого.
Клиническая фармакология СЕГОДНЯ А.И. Воробьев А.М. Кременецкая.
Случай из практики ЧЕН (Чуканов Евгений) Луганск Radiographia Fest Логойск 2012.
Гемобластозы Гемобластозы представляют собой опухолевые заболевания системы крови Гемобластозы представляют собой опухолевые заболевания системы крови.
Гемобластозы, лейкемоидные реакции. Лекцию читает Караогланова Татьяна Эдуардовна доцент кафедры патофизиологии.
Нормальные лимфоциты выполняют в организме функцию иммунной защиты и делятся на два типа: В-клетки, отвечающие за гуморальный иммунитет, т.е. обеспечивают.
Диагностика редких вариантов острых лейкозов методом проточной цитометрии Научный центр педиатрии и детской хирургии, г. Алматы.
Хронический лимфолейкоз. -индолентная лимфоидная опухоль В- клеточного происхождения, при которой происходит злокачественная пролиферация малых морфологически.
К.м.н., доцент кафедры ПВБ ОГМУ КОЛОМИЕЦ С.Н.. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной ткани. Их подразделяют на две большие группы.
Парапротеинемические гемобластозы. По гисто- (цито-) генезу, характеру и направлению дифференцировки разрастающихся клеток: Среди острых лейкозов выделяют:
Еще похожие презентации в нашем архиве:
MyShared.ru - крупнейшая база готовых презентаций с возможностью предпросмотра. Загружай и скачивай презентации бесплатно!
Лекция на тему: Кафедра гистологии Карагандинского государственного медицинского университета Кроветворение.
Книга: Заболевания крови. Полный справочник
Навигация: Начало Оглавление Поиск по книге Другие книги - 0
Лимфопролиферативные опухоли
К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В– и Т‑лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования – лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли – парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли – болезнь Сезари, грибовидный микоз и В‑клеточные поражения кожи.
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.
Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза – лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени – обусловлены разрастанием лимфоцитов.
Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.
Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т‑формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В‑лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна – Барр, липополисахарида из Е. coli . Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.
Доказано, что большинство лейкемических В‑лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в В‑лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В‑лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.
Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки – предшественницы В‑лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т‑супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток – предшественниц кроветворения, в частности БОЕ‑Э, гранулоцитарно‑макрофагальной клетки‑предшественницы – КОЕ‑ГМ, возможно, и общей клетки – предшественницы миелопоэза.
Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение – ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.
Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.
Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз – 40–50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80–90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови,в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.
Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме – обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В‑лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т‑лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Характерный признак хронического лимфолейкоза – полуразрушенные ядра лимфоцитов – тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.
В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.
На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Стадии хронического лимфолейкоза . В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 × 10 3 – 50 × 10 3 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.
Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки – необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.
Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом – лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.
Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (A, G и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне γ‑глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т– и В‑лимфоцитов, повышенным содержанием Т‑супрессоров, неспособностью лейкозных В‑лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т‑лимфоцитами.
Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по‑видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне γ‑глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.
Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам‑отрицательными бактериями.
Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по‑видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т– и В‑лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».
Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster ). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex ), ветряной оспе.
У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.
Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна – Геноха, полиневритом.
При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.
Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза – экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара– или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).
Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.
Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.
Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из‑под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.
Если процесс все‑таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).
Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.
В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.
Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.
Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах – от нескольких месяцев до 2–3 десятилетий.
Формы хронического лимфолейкоза
Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.
Выделяют следующие формы:
2) прогрессирующая (классическая);
4) спленомегалическая (увеличение селезенки);
6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;
8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;
9) волосатоклеточный лейкоз;
Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2–3 × 10 4 (20–30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1–3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.
Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.
Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из‑под реберного края.
В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный – 20% и более – процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20–40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.
Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium . Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14–26 мес.).
Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.
Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма – положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.
Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого‑либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.
Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза , как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al ), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В‑, то Т‑клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В‑лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М– или D‑типа.
Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией , характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М– или G‑гаммапатией.
Волосатоклеточная форма . Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато‑голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально – в фазово‑контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.
Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.
Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В‑клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т‑лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.
Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.
В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.
Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
Т‑форма . Хронический лимфолейкоз, представленный Т‑лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.
Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.
Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), α‑нафтилацетат‑эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т‑хелперами в одних случаях, Т‑супрессорами – в других и хелперами и супрессорами – в третьих.
Наряду с этой быстро прогрессирующей Т‑клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т‑лимфоцитами.
Лечение (общие принципы)
Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопении, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10–15 мг 1–2 раза в неделю.
Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана – 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами – 600 мг/м 2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.
Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.
Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане – с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.
Из‑за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.
При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.
При локальном облучении разовая доза составляет 1,5–2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе – 6–9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.
Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950‑х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.
В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопений, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.
Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.
Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).
Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.
Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина G); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.
Лечение отдельных форм
При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 × 10 3 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5–10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 × 10 4 – 3 × 10 4 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.
При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.
Хлорбутин в дозе 5–10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии – достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 × 10 3 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.
Программа М‑2 (Kempin et al ): в 1‑й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600–800 мг циклофосфана (10 мг/кг), BCNU из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь – мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15–35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.
Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии – СОР, CHOP, М‑2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М‑2 описаны ремиссии (Kempin et al ), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию – прерывистые курсы циклофосфана.
Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9–10‑м дне лечения, затягивая его отмену на 3–6 дней после окончания курса.
После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10–12 дней. При снижении уровня тромбоцитов – менее 1,5 × 10 3 в 1 мкл, или лейкоцитов – менее 4–5 × 10 3 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.
Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.
В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03–0,06–0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза – 0,5–1,2 Гр (Johnson, Rubin et al ). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 × 10 3 в 1 мкл.
При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.
В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.
Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium ) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8–10 курсов, хотя через 3–4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.
Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60–80–100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.
Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5–7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого‑то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.
После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.
Парциальное исчезновение какого‑либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.
Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.
Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.
Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах – 2–4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6–10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т‑клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.
Миелопролиферативные опухолиПарапротеинемические гемобластозы
Обновление статических данных: 03:31:38, 06.02.18
